Das Teilvorhaben wird standardisierte, patienten-nahe neuronale Stammzellmodelle für die Machado-Joseph-Krankheit (MJD) und die Alzheimersche Erkrankung (AD) nutzen, um krankheitsrelevante 2D- und 3D-Zellsysteme für die Wirkstofffindung und in vitro-Krankheitsmodellierung zu qualifizieren. Eine besondere Herausforderung dieses Teilprojektes ist die Verwendung von neuen Verfahren zur standardisierten Bereitstellung von neuronalen Stammzell (NSC)-Modellen im Mikrotiterplattenformat sowohl als Monolayer als auch als in der matrixeingebetteten 3D-Zellkultur, die zusammen mit den Projektpartnern erarbeitet und qualifiziert werden. Als Zellmodell werden induzierte neuronale Stammzell (iNSC)- und aus induzierten pluripotenten Stammzellen generierte neuronale Stammzell (iPSC-NSC) Systeme von MJD- und AD-Patienten verwendet, die durch intra- und extrazelluläre Proteinaggregation als krankheitsassoziiertem Pathophänotypen charakterisiert sind. Mittels automatisierter Hochdurchsatz-2D- und 3D-Mikroskopie werden Verfahren qualifiziert, diese pathogenen Zellmarker quantitativ zu erfassen. Die bildbasierten High-Content-Analyse (HCA) Testsysteme werden anschließend für das Screening von bioaktiven Substanzbibliotheken (‚chemogenomic screening’) genutzt. Die Wirkprofile der bioaktiven Substanzen werden analysiert, um Modulatoren der pathogenen Proteinaggregation zu identifizieren und pathogene Signalwege abzuleiten. So sollen neue Verfahren für die in vitro-Kranheitsmodellierung etabliert werden, um neue therapeutische Ansätze für MJD und AD zu erforschen.