Das Nachwuchsgruppen-Projekt BovSys beschäftigt sich mit dem Thema Milchproduktion, genauer gesagt mit der Frage, wie die Milchleistung und die Fruchtbarkeit bei einer Milchkuh zusammenhängen. Es ist geplant, diese antagonistische Beziehung auf der Grundlage eines dynamischen, mechanistischen, bio-mathematischen Modells des Brunstzyklus zu erforschen. Dabei soll insbesondere der Zusammenhang zwischen Fertilität, Fütterung, Milchleistung und genetischer Disposition näher untersucht werden. Das Projekt beinhaltet sowohl die Modell- als auch die Algorithmenentwicklung.

Es ist vorgesehen, das Modell parallel in drei Stufen zu entwickeln: Zum einen soll die wellenartige Follikelreifung unter Berücksichtigung metabolischer Faktoren modelliert werden. Des Weiteren ist geplant, den Mineralstoffwechsel mit Fokus auf der Post-Partum-Periode modellbasiert zu analysieren. In der dritten Stufe sollen Fütterung, Milchleistung und genetische Faktoren in ein dynamisches Brunstzyklusmodell integriert werden. Für die Entwicklung der Algorithmen ist geplant, das Gauss-Newton-Verfahren für periodische Systeme zum Zwecke der Parameter-Identifizierung aus experimentellen Messdaten zu erweitern. Ferner soll die statistische Analyse von Parameterverteilungen zur Untersuchung der inter-individuellen und der intra-individuellen Variabilität verwendet werden. Die Modelle und Algorithmen werden in einer geeigneten Software implementiert und Anwendern aus Wissenschaft und Wirtschaft zur Verfügung.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt CELLEMENTAL hat das Ziel, einen Formalismus zu erarbeiten, um experimentelle Daten zu speichern, zu visualisieren und zur Modellierung zu verwenden. Der Formalismus soll als Software implementiert und für die Erstellung von Abbildungen und Modellen wichtiger zellulärer Netzwerke verwendet werden. Dadurch würden sich zukünftig Erkenntnisse auf einer „Systemebene" über die Netzwerke gewinnen lassen.

Durch die Wahl eines konzeptionell neuen Ansatzes könnten die gegenwärtigen Methoden erheblich verbessert werden. So wird eine präzisere Abbildung von experimentellen Daten in einem Format erlaubt, das an bisherige Abbildungen experimenteller Daten angelehnt ist. Zusätzlich wird eine automatisierte verschiedenartige und detaillierte Darstellung von Signalnetzwerken sowie eine automatische Erstellung von mathematischen Modellen ermöglicht. Während der Laufzeit des Projekts werden kontinuierlich Software-Updates veröffentlicht und über die Projektwebsite http://rxncon.org/ verbreitet.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt ChlamyInt beschäftigt sich mit Einzellern, genauer gesagt mit der einzelligen Grünalge Chlamydomonas reinhardtii, die in den letzten Jahren bei der Suche nach alternativen Energien ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt ist. Dies liegt im Wesentlichen daran, dass diese einzellige Grünalge einerseits genauso wie Pflanzen die in der Sonnenstrahlung enthaltene Energie zur Produktion von Biomasse nutzen kann, andererseits dabei aber nicht mit der Landwirtschaft um wichtige Ressourcen konkurriert. Zudem ist sie ein weitverbreitetes Modell für das Studium von grundlegenden pflanzlichen Stoffwechsel-Prozessen. Das biotechnologische Anwendungspotential hat in der Vergangenheit bereits dazu geführt, dass erste Computermodelle über Stoffwechselvorgänge entwickelt wurden. Diese Modelle sind jedoch noch stark eingeschränkt, da ihnen verschiedene Informationen fehlen.

Das Ziel des Projektes ist es nun, ein Interaktionsnetzwerk des Stoffwechsels von C. reinhardtii systematisch experimentell zu charakterisieren. Es soll eine computerbasierte Stoffwechselkarte erstellt werden, mit deren Hilfe ein besseres Verständnis der Regulationsvorgänge der Alge erfolgen kann. Hierfür werden im Rahmen des Projektes insgesamt 9.000 Genprodukte aus C. reinhardtii auf Ihre Stoffwechselinteraktion unter bestimmten Bedingungen untersucht. Die aus diesen Interaktionsanalysen gewonnenen Daten fließen anschließend in die Entwicklung von quantitativen Computermodellen ein. Es ist geplant, diese dann zu nutzen, um Vorhersagen für die gezielte genetische Modifizierung der Alge zu treffen. Über diesen systembiologischen Ansatz soll am Ende schließlich der Stoffwechsel der Alge so modifiziert werden, dass der Ertrag von ökonomisch relevanten Produkten aus Chlamydomonas-Kulturen gezielt gesteigert wird und sich ein Einsatz von C. reinhardtii in der industriellen Nutzung lohnt.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt CiRSPLICE beschäftigt sich mit zircadianer Rhythmik, genauer gesagt mit den Auswirkungen der zirkadianen Rhythmik auf Krebszellen. Alle Zellen des menschlichen Körpers besitzen eine interne – sogenannte zirkadiane – Uhr, die täglich endogene Rhythmen erzeugt. Diese endogenen Rhythmen bieten die Möglichkeit, auf externe Reize zu reagieren, ein bestimmtes Verhalten zu antizipieren und molekulare Prozesse an bestimmte Tageszeiten anzupassen. Neuere Studien deuten zudem auf einen Zusammenhang zwischen der zirkadianen Uhr, der Regulierung bestimmter Gene und der Entstehung von Krankheiten hin. Hierbei spielen Gene, die durch einen "molekularen Uhrenmechanismus" kontrolliert werden, eine besondere Rolle.

Bei vielen Krankheiten konnte eigens gezeigt werden, dass diese ebenfalls mit einer Fehlregulierung der zirkadianen Uhr einhergehen. Insbesondere konnte bei bestimmten Krebs-Entitäten ein direkter Zusammenhang mit Störungen des zirkadianen Systems aufgezeigt werden; die beteiligten Mechanismen sind hierbei allerdings noch nicht eindeutig identifiziert.

Im Rahmen des Projektes soll nun das zirkadiane Netzwerk als Regulator der Tumorentstehung beschrieben werden. Dies soll mit Hilfe eines interdisziplinären und systembiologischen Ansatzes geschehen. Von einem solchen Ansatz wird erwartet, dass die Erkenntnisse über bestimmte Zielgene, die eine wichtige Rolle in zirkadianen Prozessen spielen, auch in der Therapie von Tumoren verwendet werden können. Genaue Kenntnisse darüber bieten die Möglichkeit, bei einer Krebstherapie optimale medizinische Zeitfenster zu etablieren, die auf zirkadianen Rhythmen basieren und so bei Krebspatienten eine chemotherapeutische Behandlung im erfolgversprechendsten Zeitfenster durchgeführt werden kann.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt CyanoGrowth beschäftigt sich mit auf phototrophem, also auf Lichtenergie basierendem Wachstum. Es ist vorgesehen, mit Hilfe von systembiologischen Methoden die Vorgänge beim phototrophen Wachstum am Beispiel des Cyanobakteriums als Modellorganismus zu untersuchen. Dazu soll zunächst ein prädikatives Modell erstellt werden, das phototrophes Wachstum in komplexen Umgebungen beschreiben kann. Anschließend ist geplant, eine vergleichende, Genom-basierte Rekonstruktion des cyanobakteriellen Stoffwechsels unterschiedlicher Stämme auszuarbeiten und darzustellen. Schließlich soll die theoretische, modellbasierte Beschreibung einzelliger Organismen auf mehrzellige Konsortien – von der Einzelzelle über den Photobioreaktor und Heterocysten zu Mikrobenmatten – erweitert werden.

Das Vorhaben besitzt neben einem Grundlagen-orientierten Aspekt eine potentielle wirtschaftliche Relevanz. Cyanobakterien sind insofern von wirtschaftlicher Bedeutung, als dass sie auf vielfältige Weise eingesetzt werden können: So spielen sie sowohl bei der Produktion von Biokraftstoffen oder von weiterverwertbarer Biomasse als auch bei der Herstellung von Rohstoffen wie Vitaminen und Pigmenten eine Rolle. Aber auch hinsichtlich Umweltschutz-spezifischer Aspekte können die im vorliegenden Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse sinnvoll genutzt werden. Hierbei besitzt speziell die Erforschung großer mehrzelliger Konsortien von Cyanobakterien – sogenannter Mikrobenmatten – eine besondere wirtschaftliche Relevanz, da diese beispielsweise bei der Bekämpfung von Ölverschmutzungen eingesetzt werden können.

Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf der Entwicklung mathematisch integrativer Modelle des phototrophen Wachstums, die in iterativen Zyklen mittels experimenteller Versuchsreihen ergänzt und erweitert werden. Diese Modelle werden anschließend per Computersimulation getestet. Die Ergebnisse der Simulationen werden zur Validierung von Hypothesen über das phototrophe Wachstumsverhalten sowie phototropher Stoffwechselvorgänge bei Cyanobakterien genutzt. Weiterhin wird es mit Hilfe dieser Modelle möglich sein, das biologisch komplexe Verhalten des Systems unter verschiedenen Bedingungen realitätsnah vorherzusagen.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt EA:sys beschäftigt sich mit der Prüfung, Bewertung und Optimierung von statistischen Konzepten in der Systembiologie. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Methoden zur Analyse experimenteller Daten entwickelt. Viele dieser Methoden wurden bislang jedoch kaum in Anwendungen getestet, da u.a. die Voraussetzungen für ihre Anwendbarkeit unklar sind. Das Ziel der Nachwuchsgruppe ist es daher, statistische Methoden in der Systembiologie umfassend zu bewerten und Entscheidungsbäume zur Methodenwahl zu etablieren. Dafür sollen Prinzipien der statischen Planung und Auswertung, wie sie etwa für klinische Studien etabliert wurden, auf die Bewertung von systembiologischen Methoden übertragen werden.

Zu Beginn des Projekts ist vorgesehen, zunächst Methodenvergleiche aus der wissenschaftlichen Literatur zusammenzutragen und in einer dafür entwickelten Datenbank verfügbar zu machen. Anschließend ist geplant, die Evidenz der publizierten Resultate zu bewerten und konsens-basierte Leitlinien zu erarbeiten. Zahlreiche Methodenvergleiche sollen dabei von der Nachwuchsgruppe selbst durchgeführt werden, um bestehende Wissens- und Bewertungslücken zu schließen. Die Resultate werden dann in Projekten mit experimentellen Kooperationspartnern bei der Signalweg-Erforschung und bei der Medikamenten-Entwicklung angewendet und validiert. Mit der Etablierung von Entscheidungsbäumen zur optimalen Wahl sowohl von Methoden als auch von gründlich getesteten Analyseabläufen soll den Transfer systembiologischer Methoden in die alltägliche klinische, pharmakologische und molekularbiologische Forschung vorangetrieben werden. Dies würde insbesondere bei der Entwicklung von neuen Medikamenten eine entscheidende Verbesserung darstellen.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt Endolysion verfolgt einen interdisziplinären Ansatz in der Grundlagenforschung bei der Untersuchung der organellären Ionen-Homöostase im endosomalen/lysosomalen Stoffwechselweg. Innerhalb jeder menschlichen Zelle gibt es verschiedene Kompartimente, in denen bestimmte biochemische Prozesse ablaufen. Die für die jeweilige Funktion nötigen Konzentrationen unterschiedlicher Ionen werden durch ionen-transportierende Eiweiße in der umhüllenden Membran bewerkstelligt. Dabei müssen die Transportaktivitäten der Eiweiße aufeinander abgestimmt sein und sich den vorliegenden Ionenkonzentrationen anpassen.

Das Ziel des Projektes besteht darin, zu einem umfassenden Verständnis dieses komplexen Systems für bestimmte Kompartimente – die sogenannten Endosomen und Lysosomen – beizutragen. Durch das systematische Ausschalten einzelner Gene in Zellkultur soll nach Genen gesucht werden, deren Eiweiß-Produkte die Aufnahme von Calcium-Ionen in Lysosomen vermitteln. Treffer aus dieser Suche werden nachfolgend zellbiologisch und biophysikalisch untersucht. Der Einsatz von Farbstoffen zur Messung verschiedener Ionenkonzentrationen (Protonen, Chlorid-Ionen, Kationen) und anderer wichtiger Werte (elektrische Spannung) innerhalb bestimmter Kompartimente in Zellkultur oder nach Isolierung aus Zellen soll entwickelt und angewendet werden. Damit können dann Änderungen dieser Werte durch bestimmte Reagenzien und die genetische Elimination einzelner Ionen-Transporter in Zellkultur gemessen werden. Ein mathematisches Modell dieses komplexen Systems, das unterschiedliche Ionen und das Zusammenwirken verschiedener Ionen-Transporter beinhaltet, wird erstellt.

Die zu erwartenden wichtigen Einblicke in die Ionen-Homöostase und Zellbiologie des endosomalen/lysosomalen Weges sind nicht nur für die Grundlagenforschung interessant. Sie haben zusätzlich das Potential für eine hohe medizinische Relevanz, da sie zum Verständnis beigetragen werden, wie Fehlfunktionen einzelner Transporter zu zellulären Fehlfunktionen und zu verschiedenen Krankheiten beim Menschen führen können. Die gewonnen Erkenntnisse können somit insbesondere der personalisierten Medizin bei seltenen Erkrankungen zugutekommen. Darüber hinaus können die aufgestellten Modelle des subzellulären Systems bei der Entwicklung von Pharmaka und der Vorhersage ihrer Wirkung von Nutzen sein.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt INDRA beschäftigt sich mit dem Darm, genauer gesagt mit dem Darmepithel (Darmschleimhaut). Ziel des experimentell-theoretischen Projektes ist es, wesentliche Grundlagen für ein systembiologisches Modell der Organisation des Darmepithels zu legen. Hierbei sind die Entwicklung des Gewebes, seine Regeneration nach einer Schädigung und die altersbedingten Veränderungen Gegenstand der Forschung. Ausgehend von einem etablierten Einzelzell-basierten Modell der Gewebshomöostase wird schrittweise ein Multiskalen-Modell dieser Prozesse für das Dünndarm-Epithel von Mäusen entwickelt. Dieses Modell soll das System auf molekularer, zellulärer und Gewebsebene auf unterschiedlichen Zeitskalen beschreiben. Für seine Validierung dienen komplexe molekulare und zellbiologische Daten zu Darm-Stammzellen (ISCs).

Insbesondere soll die Organisation der sogenannten Darm-Stammzell-Nische untersucht werden. Um hier entscheidende regulatorische Prozesse identifizieren zu können, die den Übergang vom neugeborenen zum adulten Darm kontrollieren und daher mit der Bildung der Stammzellnische assoziiert sind, sollen Daten erhoben werden, die die Stabilität der Nische im entwickelten Gewebe während der Regeneration und der Alterung charakterisieren. Zusätzlich ist geplant, Genom-weite Daten zu erheben, die zu Änderungen der Genexpression, zur DNA-Methylierung und zu ausgewählten Histone-Modifikationen im Rahmen dieser Prozesse führen. Mittels Online-Mikroskopie soll das Wachstum von Organoiden unter gezielt manipulierten Kulturbedingungen verfolgt werden, die aus Darm-Stammzellen der unterschiedlichen Entwicklungs- und Altersstufen generiert wurden.

Es ist vorgesehen, das validierte Multiskalen-Modell dafür zu nutzen, um sowohl mögliche Risiken einer epigenetischen Veränderung der Stammzellen während ihrer Expansion in Organoiden zu identifizieren als auch mögliche Strategien zur Reaktivierung des Längenwachstums im adulten Darmepithel zu evaluieren. Die geplanten Studien werden das Verständnis von gewebsspezifischen Mechanismen der Stammzellalterung verbessern und erste Daten zur altersabhängigen Empfindlichkeit des Darmgewebes für die Expansion transformierter Klone bereitstellen. Auf dieser Grundlage wird das Projekt zur Entwicklung sicherer Applikationen von Darm-Stammzellen in Transplantationsstudien beitragen, indem es altersspezifische Risiken der Darm-Stammzell-Transplantation quantifiziert.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt inteRNAct beschäftigt sich mit der RNA, genauer gesagt mit RNA-RNA-Interaktionen. Die Steuerung dynamischer und komplexer Lebensvorgänge erfolgt durch verschiedenste Komponenten. In diesem Zusammenhang wird seit einigen Jahren die Rolle der sogenannten regulatorischen RNA immer deutlicher, die beispielsweise die Aktivität von Genen moduliert. Im Rahmen des Projekts inteRNAct sollen nun die Interaktionen von RNAs miteinander untersucht werden, um dadurch die entstehenden Netzwerke verstehen zu können.

Es ist geplant, in einem ersten Schritt Interaktionen zu fixieren und die beteiligten RNA-Partner zu identifizieren. Durch eine Vielzahl solcher Analysen soll eine Interaktionen-Datenbank entstehen, aus der mit Hilfe von bioinformatischen Methoden die biologischen Netzwerke ermittelt werden sollen. Da diese Netzwerke beispielsweise auf Umwelteinflüsse reagieren, soll die Dynamik der RNA-Interaktionen unter verschiedenen Bedingungen untersucht werden. Um die Gene zu finden, die durch die identifizierten RNAs reguliert werden, sollen computergestützte Simulationen und Strukturvorhersagen durchgeführt werden. Die Versuche werden zunächst am Modellorganismus Escherichia coli durchgeführt; es ist jedoch vorgesehen, die Versuche in einem späteren Stadium des Vorhabens auch auf andere Organismen zu übertragen.

Die im Rahmen des Projekts gewonnenen grundsätzlichen Erkenntnisse zur Genregulation durch RNAs können dazu dienen, Fehlregulationen bei Krankheiten wie Krebs besser zu verstehen und als diagnostische Werkzeuge zu nutzen.

Für den Erfolg von Krebstherapien ist Programmierter Zelltod (PZT) von zentraler Bedeutung. PZT wird durch das Zusammenspiel von genetisch definierten Signaltransduktionswegen reguliert. Da das Forschungsfeld des PZT beständig um fundamentale Entdeckungen erweitert wird, ist es eine wachsende Herausforderung, die Komplexität der PZT-Signaltransduktionswege zu addressieren. Durch die Integration von Daten und die Erstellung von mathematisch abgeleiteten, nicht-intuitiven Hypothesen bietet die Systembiologie Herangehensweisen, um die Komplexität der PZT-Signaltransduktionswege zu nutzen.

Der PZT erfährt eine umfangreiche positive und negative Regulation durch das endo-lysosomale Zellkompartiment. Das Nachwuchsgruppen-Projekt LysoSys hat das Ziel, die lysosomale Kontrolle des PZT in Krebszellen aufzuklären. Insbesondere sollen systematisch die regulatorischen Mechanismen identifiziert werden, die über das Zusammenspiel von lysosomalen und PZT-Signaltransduktionswegen entscheiden. Es ist ferner geplant, die in-vivo-Funktionalität zu bestätigen.

Das Projekt soll Einsichten in spezifische Mechanismen für die Optimierung von PZT in Krebszellen liefern. Kern des Vorhabens ist dabei die auf Zellkultur-Experimenten basierende Erstellung von theoretischen Modellen und die Testung der in vivo-Funktionalität im Modellorganismus C. elegans. Quantitative fluoreszenzmikroskopische und biochemische Methoden werden hierzu mit systembiologischen Modellierungsansätzen integriert und Erkenntnisse auf Organismen-Ebene übersetzt.

Biogas etabliert sich zunehmend als Komponente der Energiewirtschaft. Die Grundlagen der Biogaserzeugung durch anaerobe Vergärung wurden bereits weitgehend aufgeklärt. Forschungsbedarf besteht hingegen noch bei der Acetogenese und der Methanogenese, die durch eine mikrobielle Gemeinschaft katalysiert werden: Die genauen Interaktionen , die bei diesen beiden Schritte der Methanerzeugung ablaufen, sind bislang nur lückenhaft bekannt. Dadurch kommt es immer wieder zu Schwankungen im Reaktorprozess, die die Ausbeute erheblich mindern können.

Ziel des Projektes McBiogas ist es daher, die anaerobe Vergärung von organischem Material zur Biogaserzeugung auf der Ebene des Stoffwechsels einer mikrobiellen Artengemeinschaft aufzuklären. Dazu wird ein vereinfachter Biogasprozess in Laborreaktoren etabliert und mittels komplementären experimentellen Techniken untersucht. Am Ende des Projekts soll ein prozessbasiertes Computermodell etabliert sein, das in der Lage ist, Stoffflüsse innerhalb der mikrobiellen Gemeinschaft abzubilden und in Relation zur Gesamtdynamik des Reaktors zu stellen. Das Modell soll zum einen die Reaktordynamik vorhersagen und somit zum Monitoring von Biogasanlagen eingesetzt werden können. Zum anderen sollen durch das so gewonnene verbesserte Prozessverständnis Wege zur Optimierung aufgezeigt werden.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt MessAge beschäftigt sich mit der Blutbildung. Ziel ist es, die alterungsbedingte Veränderung der Blutbildung mit Hilfe des systembiologischen Forschungsansatzes näher zu untersuchen. Dabei stehen neben Aspekten der natürlichen Alterung von Blutstammzellen vor allem die damit in Zusammenhang stehenden leukämischen Erkrankungen im Fokus. Es ist geplant, verschiedene Aspekte der altersbedingten Abnahme der funktionellen Qualität von Blutstammzellen zu untersuchen und in ein mathematisches Modell zu intergieren.
Schwerpunkte bilden dabei die Klonalität und die Teilungspolarität von Blutstammzellen als zwei wichtige Komponenten der Regulation des blutbildenden Systems. Des Weiteren sollen die Krankheitsbilder „Fanconi-Anämie“ und „Thrombozytopenie“ als anerkannte Modellsysteme für eine vorzeitige Alterung des Knochenmarks analysiert und mathematisch modelliert werden. Mit Hilfe von Computersimulationen können die zugrundeliegenden Pathomechanismen detailliert untersucht und Parallelen zum normalen Alterungsprozess der Blutstammzellen gezogen werden.
Die im Rahmen des Vorhabens gewonnenen Erkenntnisse und entwickelten Modelle können einen konkreten Beitrag zur Entwicklung von Patienten-spezifischen Therapie-Optionen bei Erkrankungen des blutbildenden Systems leisten. Ein weiteres Ziel ist es, die Erfolgsquote bei Transplantationen von Knochenmark und Blutstammzellen zu erhöhen.

Die Systembiologie ist inzwischen in der Lage, den Phänotyp kompletter Organismen am Computermodell zu studieren. Dieses Wissen kann dafür genutzt werden, um pharmazeutisch relevante Zielmoleküle zu identifizieren. Der nächste Schritt besteht nun darin, die Beeinträchtigung eines biologischen Systems durch einen zu entwickelnden Wirkstoff zu charakterisieren sowie Konsequenzen für den Wirkstoff-Nutzwert und die Therapie abzuschätzen. Das Nachwuchsgruppen-Projekt Meth4SysPharm arbeitet an genau diesem nächsten Schritt und hat das Ziel, hier neuartige mathematische Modellierungstechniken zu entwickeln.

Es ist geplant, auf der Ebene der Wirkstoff-Zielmolekül-Interaktion neuartige mathematische Methoden zu entwickeln, um diese zu quantifizieren. In Kombination mit pharmakokinetischer Modellierung erlaubt dieses Vorgehen, Wirkstoffeffekte in Abhängigkeit von Wirkstoffgabe und Wirkstoffdosierung zeitlich aufzulösen. Am Beispiel von HIV-1 sollen mögliche mutagene Pfade der Wirkstoff-Resistenzentwicklung studiert werden, um möglichst realistische Vorhersagen über die induzierte evolutionäre Dynamik zu treffen. Ferner ist vorgesehen, neuartige Methoden zur optimalen Therapieplanung zu entwickeln und auf das HIV-Modellsystem anzuwenden. Das Projekt befasst sich also mit dem gesamten Prozess – vom Zielmolekül bis zur Therapie – und wird methodische Fortschritte generieren, die die Weiterentwicklung der Systembiologie in Richtung System-Pharmakologie bestärkt.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt MoSTNet hat das Ziel, mathematische Methoden zur Modellierung, Modularisierung und Analyse von Signaltransduktionsnetzwerken zu entwickeln. Diese sollen es künftig erlauben, Module mit spezifischer Funktionalität innerhalb eines Signalnetzwerkes zu identifizieren. Für die Entwicklung der Methoden wird jeweils ein bedeutender Signalweg aus der Pflanze und aus dem Menschen herangezogen, um eine vielseitige Anwendung der Ergebnisse in der Biologie und der Medizin zu gewährleisten. Die Methoden und Modelle werden nach der Laufzeit in standardisierter Form allgemein zugänglich gemacht werden.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt OpHeLIA beschäftigt sich mit dem Stoffwechsel-Netzwerk des Bakteriums Halomonas elongata. Dieses soll mit Hilfe der Systembiologie rekonstruiert werden, wobei der Fokus auf dem Ectoin-Metabolismus liegt. Auf diese Weise sollen neue Bakterienstämme entwickelt werden, die eine höhere Ausbeute an Ectoin ermöglichen. Ectoin ist ein Naturstoff, der häufig als Wirkstoff in der Hautpflege und im Sonnenschutz eingesetzt wird und daher von erheblichem industriellem Interesse ist. Die neuen Stämme sollen anschließend weiterentwickelt und soweit angepasst werden, dass sie zukünftig als brauchbare industrielle Produktionsstämme eingesetzt werden können.

Dafür sollen zunächst die für die Ectoin-Produktion relevanten Teilnetzwerke identifiziert und ein mathematisches Modell der Ectoin-Erzeugung entwickelt werden, das auf experimentellen Daten basiert. Anschließend ist geplant, modellgestützt ein Verfahren zur Erhöhung der Ausbeute der Ectoinproduktion zu entwickeln und Mutationstämme zu generieren. Diese sollen dann erst im Labor getestet und validiert werden, bevor das Prinzip auf industrielle Produktionsbedingungen übertragen wird.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt OptiStrat beschäftigt sich mit dem Thema „Wachstum und Entwicklung von Organismen“. Das Überleben jedes Organismus´ hängt von der erfolgreichen Koordination vielfältiger physiologischer Parameter ab, die wiederum von internen und externen Informationen und Faktoren abhängig sind. Das Verständnis einzelner Aspekte wie beispielsweise der Ablauf verschiedener Stoffwechselwege ist dank umfangreicher biochemischer, genetischer und physiologischer Untersuchungen sehr gut. Anders sieht es beim Wissen über die übergeordnete Koordination aus, die in eine bestimmte Wachstumsstrategie mündet: Hier sind die Kenntnisse insbesondere bei multizellulären Organismen noch sehr begrenzt. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll diese Koordination der Wachstumsstrategien am Modellorganismus Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) in Abhängigkeit von Ernährung, Umwelt und Darmflora näher erforscht werden.

Dafür ist vorgesehen, zunächst verschiedene Parameter von Wachstum und Stoffwechsel experimentell zu bestimmen und in ein mathematisches Modell zu integrieren. Mit Hilfe dieses Modelles sollen dann wichtige Parameter, die die Fruchtfliege zur Regulation ihres Wachstums nutzt, gefunden werden. Neben physiologischen Parametern soll auch die Aktivität von Schlüsselsignalwegen bestimmt und beispielsweise der Einfluss von verschiedenen Umweltbedingungen auf die Physiologie erforscht werden.

Da bekannt ist, dass die den Darm besiedelnden Bakterien einen großen Einfluss auf die verfügbaren Nährstoffe haben, sollen auch in diesem Bereich weitere Untersuchungen vorgenommen werden. Es ist vorgesehen, alle Bakterien zu identifizieren, die den Darm der Fruchtfliege besiedeln bzw. es ist geplant, bestimmte Bakterienarten in den Darm einzubringen, um ihren Einfluss auf Wachstum und Stoffwechsel zu messen. In einem letzten Schritt sollen dann die Wechselwirkungen zwischen Immunsystem, Stoffwechsel und Darmbakterien untersucht werden.

Die im Vorhaben gewonnenen grundsätzlichen Erkenntnisse zur Wachstumssteuerung und die entstehenden Modelle werden einen theoretischen Ansatz liefern, durch den künftig Situationen, in denen – wie etwa auch bei bestimmten Erkrankungen des Menschen – die Koordination gestört ist, besser erklärbar und Lösungsansätze eventuell erkennbar werden.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt PreSys beschäftigt sich mit regulatorischen Netzwerken in der Zelle. Diese Netzwerke müssen trotz Schwankungen und sich ändernder Umgebung funktionieren. Im Rahmen des Projekts sollen nun mathematische Modelle zur Robustheit von zellulären Abläufen erarbeitet werden. Ein besonderer Fokus liegt auf der Modellierung der Genregulation, da genregulatorische Netzwerke zelluläre Entscheidungsprozesse vermitteln, ihre Dynamik bislang aber kaum verstanden ist.

Es ist geplant, zunächst die Robustheit gegenüber der dominanten Ursache der Variabilität in höheren Organismen – das sogenannte „extrinsische Rauschen" – zu untersuchen. Dafür sollen deterministische, auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierende Modelle mit experimentellen Daten abgeglichen werden. Ferner ist vorgesehen, die Präzision der Chromosomen-Trennung während der Zellteilung zu untersuchen, da dieser Prozess für eine verlässliche Weitergabe des Erbguts von zentraler Bedeutung ist. Auch die Frage, wie Hefezellen präzise den richtigen Partner während der sexuellen Vermehrung finden, soll analysiert werden. Hierbei spielen die robuste Interpretation extrazellulärer Pheromon-Gradienten sowie die Wechselwirkung von Signaltransduktionskaskaden und genregulatorischen Netzwerken eine wichtige Rolle. Zyklische Prozesse in der Genregulation werden in menschlichen Brustkrebszellen erforscht, um eine mechanistische Beschreibung der Transkriptions-Initiation abzuleiten.

Diese Ansätze erweitern bestehende Robustheitskonzepte und erlauben eine integrative Beschreibung von Einzelzell- und Zellpopulations-Messungen. Die Methoden und Modelle werden nach der Laufzeit in standardisierter Form allgemein zugänglich gemacht werden.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt beschäftigt sich mit Genetik und verfolgt das Ziel, ein besseres Verständnis der Genexpressions-Kontrolle in Säugerzellen zu erlangen. Dies ist insbesondere bei der Krebstherapie von Bedeutung.

Mit Hilfe des systembiologischen Ansatzes – der abwechselnden Kombination von Modellierung und Experiment – soll im Projektverlauf geklärt werden, wie die Dynamik von Transkriptionsfaktoren auf Promotorebene decodiert ist. Dazu werden neue, von der Nachwuchsgruppe bereits in der Vergangenheit etablierte opto-genetische Methoden verwendet. Mit deren Hilfe kann die Lokalisierung von verschiedenen Transkriptionsfaktoren in lebendigen Zellen gesteuert werden.

Durch die Verwendung und die Kombination von quantitativen Methoden werden so die RNA-Transkripte in Zellpopulationen und einzelnen Zellen gemessen. Untersucht werden dabei insbesondere die zwei Proteine p53 und YAP, die eine zentrale Rolle bei Krebserkrankungen spielen. Die Ergebnisse des Projekts sollen dazu beitragen, in Zukunft neue bzw. bessere Krebs-Therapien zu ermöglichen.

Die Systems Biology Graphical Notation  (SBGN) stellt einen wichtigen Notationsstandard für alle Wissenschaftler dar, die im Bereich der Signalwege, Metabolischer Netzwerke oder auch der Genregulation arbeiten. Eine der wichtigsten Ausgaben von SBGN-Softwarewerkzeugen sind Karten, die bekannte oder angenommene Informationen graphisch aufbereiten. Diese Karten werden bei der Entwicklung von Modellen und bei der Planung von Experimenten benötigt, da aus ihnen abgelesen werden kann, welche Auswirkungen Beeinflussungen des Systems an einer bestimmten Stelle haben können. Ziel des Projektes ist es, eine umfassende Software für die SBGN zu entwickeln. Es sollen neuartige Methoden und Algorithmen für die Arbeit mit SBGN entwickelt, in der Open Source Software SBGN-ED+ implementiert sowie in internationalen Kooperationen angewandt und evaluiert werden.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt SEMS beschäftigt sich mit der Etablierung von Standards für die Modellsimulation. Das Vorhaben wird damit in Zukunft die Wiederverwendbarkeit von computergestützten biologischen Modellen und die Reproduzierbarkeit der entsprechenden Simulationsexperimente verbessern. Die Wiederverwendung bereits publizierter Modelle und Experimente bedingt wiederum eine verbesserte Evaluierung der Forschungsergebnisse. Dieser Synergieeffekt spart Zeit und finanzielle Mittel in der Entwicklung von Modellen, die auch in der Pharmazie immer mehr an Bedeutung gewinnen. Das Anwendungsgebiet sind Simulationsmodelle aus der computergestützten Biologie, vornehmlich Systembiologie und Neuroinformatik.

Es ist vorgesehen, gemeinsam mit weltweiten Kooperationspartnern das Standardformat für Simulationsexperimente zu erweitern und Techniken für die Kodierung und Speicherung von Simulationsexperimenten zu entwickeln. Hierbei werden die Experimentbeschreibungen auf ein XML-Standardformat abgebildet, gespeichert und anfragbar gemacht, so dass sie einem großen Forscherkreis zur Wiederverwendung zur Verfügung stehen.

Die in den Simulationsexperimenten verwendeten Modelle werden ebenfalls in XML-Standardformaten abgelegt. Um die korrekte Funktionalität der Simulationsmodelle in einer Experimentbeschreibung zu garantieren, auch wenn sich die referenzierten Modelle über die Zeit ändern, werden beispielhafte Modell-Historien untersucht und Algorithmen zur Darstellung der Modell-Evolution evaluiert und weiterentwickelt. Ein Fokus liegt auf Methoden zur XML-Versionskontrolle. Abschließend wird ein prototypisches, integriertes Managementsystem zur Verwaltung von Modellen und Simulationsexperimenten bereitgestellt.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt SyBioT beschäftigt sich mit Wachstumsfaktoren, genauer gesagt mit dem Wachstumsfaktor TGF-beta. Dieser spielt eine wichtige Rolle in vielen medizinisch relevanten Prozessen wie beispielsweise Entzündungen, der Immunantwort oder bei Krebs. Die Dynamik der Zellantwort auf diesen Wachstumsfaktor bestimmt dabei, welche Reaktion der Zellen ausgelöst wird - Zellwachstum, Vermehrung oder Zelltod.

Im Rahmen des Projekts soll mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes, der Laborexperimente mit mathematischen Modellen verknüpft, die Regulation der Zellantwort untersucht werden. Das Verständnis dieser komplexen Regulation wird dabei helfen, mögliche Ziele für eine pharmakologische Intervention zu identifizieren.
Die Dynamik der TGF-beta-Signalantwort hängt von verschiedenen Faktoren ab. Daher ist zunächst geplant, die Rückkopplungsmechanismen und der Einfluss der Zellkompartimente auf die Signalstärke und Signaldauer in den Zellen zu untersuchen. Hinzu kommt, dass individuelle Zellen eine unterschiedliche Dynamik aufweisen können. Diese soll im Vergleich zu der Antwort der Gesamtheit der Zellen untersucht werden.

Es ist vorgesehen, die Ergebnisse der Laborexperimente in mathematische Modelle zu integrieren. Diese Modelle sollen dabei helfen, die Komplexität der Zellantwort zu verstehen, die durch die Kombination der verschiedenen Regulationsmechanismen entsteht. Ebenso können die mathematischen Modelle Vorhersagen treffen, die zur Identifikation möglicher neuer pharmakologischer Ziele führen.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt SysRetPro beschäftigt sich mit der Netzhaut des Auges. Verschiedene Erkrankungen wie beispielsweise Retinitis pigmentosa führen zur Degeneration der Netzhaut des Auges. Durch eine elektronische Netzhautprothese kann der Sehsinn jedoch zum Teil wiederhergestellt werden. Das Projekt SysRetPro verfolgt das Ziel, Bildverarbeitungsschritte der biologischen Netzhaut zu untersuchen, um diese in existierende Netzhautprothesen einzusetzen und die Prothesen so zu verbessern.

Es ist vorgesehen, zunächst das Verhalten einer isolierten Netzhaut durch Stimulation mit speziellen Lichtmustern experimentell zu untersuchen. Aus den gemessenen Antworten der Netzhaut soll dann in einem iterativen Verfahren ein mathematisches Modell erstellt werden. Für ein zweites mathematisches Modell wird das Verhalten einer Netzhautprothese im Zusammenspiel mit einer geschädigten Netzhaut analysiert. Anhand der beiden Modelle sollen anschließend Bildverarbeitungsschritte identifiziert werden, die von der gesunden Netzhaut, nicht aber von der Prothese geleistet werden. Es ist geplant, diese Schritte dann in eine experimentelle Netzhautprothese zu integrieren und abschließend in einer kommerziellen Prothese zu nutzen.

Es existiert ein Mangel an vitalen menschlichen Gehirnzellen, um bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems die pathophysiologischen Grundlagen zu erforschen und potentielle Therapeutika zu identifizieren. Dies hat einen signifikanten Einfluss auf die aktuelle Prognose dieser Erkrankungen. Um diesen Mangel zu umgehen, setzt die Nachwuchsgruppe System-iPS die Methode der zellulären Reprogrammierung für die Erstellung von neuronalem Gewebe aus leicht zugänglichem Patientenmaterial (z.B. Hautzellen) ein. Das experimentell generierte Zielgewebe soll dann für pharmakologische Wirkstoffanalysen genutzt werden.

Ziel des experimentell-theoretischen Projektes ist es, zwei genetische Erkrankungen der Basalganglien mittels dieser neuer Methoden zu untersuchen. Der Fokus liegt hierbei auf dem mütterlich vererbten Leigh-Syndrom (MILS) und der Chorea Huntington (HD), einer erblichen Erkrankung des Gehirns, auch als Veitstanz bekannt. Aus Patientenbiopsien werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) gewonnen. Diese Stammzellen werden differenziert zu Neuronen der Basalganglien und mit Hilfe von "OMICS"-Technologien (Transcriptomics, Proteomics und Metabolomics) analysiert. Die generierten Daten werden integriert, um computergestützte Krankheitsmodelle zu entwickeln und potentielle Zielmoleküle für Interventionen vorherzusagen. Anschließend sollen spezifische funktionelle Hochdurchsatz-Screenings entwickelt werden, die auf bildgebenden und bioenergetischen Verfahren basieren. Damit sollen die vorhergesagten Ziele am neurologisch-differenzierten Patientenmaterial validiert werden. Dieser Ansatz könnte eine neuartige Plattform zur Medikamentenforschung für komplexe genetische Gehirnerkrankungen darstellen.

Das Nachwuchsgruppen-Projekt Xnet beschäftigt sich mit der Signalsteuerung in Zellen. Komplexe Organismen sind aus Tausenden von Zellen aufgebaut. Viele Zellen übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen. Die Spezialisierung findet zumeist schon in der Embryonalentwicklung statt. Sie wird durch spezifische Programme gesteuert, die Gentranskription an- oder ausschalten. Diese Steuerung steht unter dem Einfluss externer Signale und eines komplexen Regulationsnetzwerkes. Im vorliegenden Projekt soll ein solches Netzwerk zur Steuerung der X-Chromosomen-Inaktivierung untersucht werden. Die X-Chromosomen-Inaktivierung ist ein essentieller Entwicklungsprozess, bei dem in der weiblichen Embryonal-Entwicklung eines der beiden X-Chromosomen einer Zelle komplett transkriptionell „abgeschaltet“ wird. Dieser Prozess wird durch die nicht-kodierende RNA Xist gesteuert. Xist wird vom X-Chromosom produziert, das der künftigen Inaktivierung unterliegt. Das Projekt Xnet untersucht das diesen Prozess steuernde Gen-Netzwerk.

Im Projektverlauf sollen quantitative Einzelzell-Messungen der nicht-kodierenden RNA Xist und ihrer Regulatoren in differenzierenden embryonalen Stammzellen durchgeführt werden. Auf der Grundlage dieser Messungen wird dann ein mathematisches Modell des zugrunde liegenden regulatorischen Netzwerks entwickelt. Modellanalysen sollen Aufschluss darüber geben, welche regulatorischen Prinzipien Anwendung finden, um das richtige Xist-Aktivitätsmuster zu gewährleisten. Zudem sind Hochdurchsatzexperimente geplant, um bisher unbekannte Xist-Regulatoren zu identifizieren. In einem weiteren Teilprojekt wird untersucht, wie die X-Chromosomen-Inaktivierung in das Stammzell-Differenzierungsprogramm eingebunden ist. Die Ergebnisse werden einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der Frage leisten, welche regulatorischen Prinzipien die Natur anwendet, um ein spezifisches zelluläres Transkriptionsprofil sicherzustellen.