Das Ziel von THERVACB PLUS ist es, einen klinischen Proof-of-Concept für den innovativen therapeutischen Impfstoff THERVACB zu erbringen. Basierend auf jahrelanger Forschungs- und Entwicklungstätigkeit wurden die Impfstoffkomponenten so ausgewählt, dass eine starke B- und T-Zell-Immunität induziert werden und damit den Zustand der Immuntoleranz gegen HBV zu überwinden. In Patienten mit einer hohen Antigenlast soll diese durch die Gabe von Immunglobulinen gegen das HBsAg (HBIG) vor und während Impfstoffgabe gesenkt werden, um die Wirksamkeit der Impfung zu erhöhen. Eine geeignete Dosis und ein passendes Dosierungsschema von HBIG soll im Rahmen einer Vorstudie in CHB-Patienten ermittelt werden. Das HMGU wird als Projektkoordinator einen engen Austausch mit und zwischen den Verbundpartnern herstellen, damit alle Entwicklungen und Projektabläufe koordiniert und zielgerichtet ablaufen. Darüber hinaus wird das HMGU die GMP-Produktion der beiden neuen Impfstoffkomponenten HBcore-Antigen (HBcAg) und MVA-HBVac koordinieren. Beide Komponenten werden von spezialisierten CDMOs hergestellt und alle notwendigen Dokumentationen bereitgestellt. Im Anschluss an die Herstellung werden die Impfstoffkomponenten nochmals präklinisch im etablierten Tiermodell auf Wirksamkeit und Funktionalität getestet. Für die Versorgung der klinischen Prüfzentren mit den Impfstoffkomponenten wird das HMGU eine Spezialfirma beauftragen und das Labelling und alle Versandbedingungen koordinieren. Für den Genehmigungsantrag der klinischen Studie wird das HMGU Dokumentation zu IMPD, IB und CTP beisteuern. Zusammen mit Partner MRI wird das HMGU das Immunmonitoring etablieren und im Verlauf der Studie begleiten. Vor und während der Studie wird das HMGU die Patientenrekrutierung und die Studienkoordination unterstützen, sowie im Anschluss die Datenauswertung. Ergebnisse der Studie, sowie mögliche weitere Erkenntnisse aus dem Immunmonitoring werden auf Patentierbarkeit geprüft und anschließend publiziert.

Das Ziel des Projektes ist es, einen klinischen Proof-of-Concept für den innovativen therapeutischen Impfstoff THERVACB zu erbringen. Basierend auf jahrelanger Forschungs- und Entwicklungstätigkeit wurden die Impfstoffkomponenten so ausgewählt, dass eine starke B- und T-Zell-Immunität induziert werden kann, um damit den Zustand der Immuntoleranz gegenüber HBV zu überwinden. In Patienten mit einer hohen Antigenlast soll diese durch die Gabe von Immunglobulinen gegen das HBsAg (HBIG) vor und während Impfstoffgabe gesenkt werden, um die Wirksamkeit der Impfung zu erhöhen. Eine geeignete Dosis und ein passendes Dosierungsschema von HBIG soll in einer Vorstudie in CHB-Patienten ermittelt werden. Die Medizinische Hochschule Hannover (MHH) wird an den Work Packages (WP)1, 4, 5, 6 und 7 beteiligt sein. WP 1 umfasst die Vorstudie, Patienten werden für zwölf Wochen mit Hepatitis-B-Immunglobulinen in zwei Gruppen behandelt, die eine befindet sich unter einer antiviralen Therapie mit Nukleosidanaloga, die andere besteht aus Patienten mit einem niedrigen Hepatitis-B-Virus-Trägerstatus, die aktuell keine antivirale Therapie benötigen. WP 5 umfasst die Protokollerstellung für die in WP 6 durchzuführende Studie. Die Patienten werden in drei Armen behandelt, mit hohen (a) und niedrigen (b) HBsAg-Spiegeln sowie mit hohem HBsAg-Spiegel, der zur Reduzierung des Spiegels vorher mit HBIG (c) behandelt wurde. Die MHH wird in WP 4 zudem entscheidend beim Monitoring der Hepatitis-B-spezifischen T-Zell-Antworten involviert sein. Hepatitis-B-spezifische T-Zellantworten gegen alle HBV-Proteine, T-Zellantworten gegen den Vektor MVA sowie T-Zellantworten gegen Kontroll-Antigene werden mittels Elispot-Untersuchungen sowie Durchflusszytometrie durchgeführt. Weiterhin werden funktionelle Untersuchungen für andere Immunzellpopulationen incl. NK-Zellen, MAIT-Zellen sowie Gamma/delta-T-Zellen durchgeführt. Abschließend wird in WP 7 die finale Datenanalyse durchgeführt sowie eine Publikation vorbereitet.

Im Jahr 2018 galt die virale Hepatitis weltweit als die häufigste Todesursache in Folge einer Infektionskrankheit. Bedingt ist dies vor allem durch die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus und dem damit verbundenen Krebsrisiko. Trotz der Verfügbarkeit eines prophylaktischen Impfstoffs und von antiviralen Behandlungen mit Nukleos(t)id-Analoga, die die HBV-Replikation wirksam unterdrücken, fehlt bislang die Möglichkeit zur kurativen Therapie. Unsere zentrale Hypothese ist, dass für eine kurative Therapie sowohl die Reduzierung der HBV-Infektion als auch die Stimulierung der HBV-spezifischen Immunzellantworten erforderlich sind. Im Rahmen der THERVAC B PLUS Studie ist es unser Ziel, die klinische Wirksamkeit von THERVACB als therapeutische Impfung zu zeigen. Dabei soll gezeigt werden, dass mit es mit Hilfe einer optimierten und gezielten Immuntherapie, bei Bedarf mit paralleler Neutralisierung des zirkulierenden HBsAgs, gelingt, die Immuntoleranz der chronischen Hepatitis zu durchbrechen um eine funktionelle Heilung zu ermöglichen. In dieser Phase 1b/2a Studie bewerten wir die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des heterologen "protein prime/ MVA boost" therapeutischen Hepatitis B-Vakzine Kandidaten THERVACB alleine oder als THERVACB PLUS in Kombination mit einem bereits lizensierten Hepatitis B hyper-immunglobulin (HBIG). Dazu sollen am Universitätsklinikum Freiburg 9-12 Patienten rekrutiert und mit dem therapeutischen Impfstoffkandidaten behandelt werden. Die Patienten werden nach strengen Einschluss- und Ausschlusskriterien aus den bereits wegen chronischer Hepatitis B in Behandlung stehenden Patienten des Universitätsklinikums rekrutiert.

TherVacB PLUS soll den klinischen Wirksamkeitsnachweis des therapeutischen Impfstoffs TherVacB in einer klinischen Studie der Phase 1b/2a erbringen. TherVacB induziert als pangenotypischer Mosaik-Impfstoff eine starke B- und T-Zell-Immunität die zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber HBV erforderlich ist. Die Wirksamkeit von TherVacB, soll bei chronischen Hepatitis-B-Patienten mit hoher gegenüber niedriger viraler Antigenlast verglichen werden. Für den Protein-Prime wird neben dem partikulären HBsAg eine innovatives, chimäres, ebenfalls partikuläres, HBcore Antigen getestet. Patienten mit hohen Antigentitern erhalten zusätzlich ein Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin (HBIG) zur Neutralisierung von HBsAg und zur Senkung der Antigenkonzentration, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhöhen. Ergänzend zur Patientenrekrutierung und dem Biobanking im Rahmen der interventionellen Impfstudie (TherVacB) sollen am Standort in Mainz die Effekte auf HBV-Replikate mit einer historischen HBV Kohorte verglichen werden, von der sowohl klinische Verlaufsdaten als auch korrespondierende Bioproben vorliegen. Die historische HBV-Kohorte (N=170) erhielt eine antireplikative Standardtherapie oder eine Kombinationstherapie mit Interferon-alpha. Ein besonderer Fokus gilt hierbei der Analyse von HBV-Patienten, welche unter der Kombinationstherapie mit Interferon-alpha einen HBsAg-Verlust gezeigt haben. Wir planen im Verlauf des Projekts die HBV-Replikationsintermediate (prä-genomische HBV-RNA, Core-related Antigen, qHBsAg) zu analysieren, welche Rückschlüsse auf die intranukleäre HBV-Replikationsmatrize (cccDNA) zulassen. Hierdurch sollen Prädiktoren für das Therapieansprechen identifiziert werden, welche die für die Patientenauswahl und weiteren Entwicklung des therapeutischen Impfstoffs (TherVacB) wichtig sein können.

Das Ziel von TherVacB PLUS ist es, einen klinischen Wirksamkeitsnachweis zu erbringen, dass ein innovativer therapeutischer Impfstoff (TherVacB), der nach den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen basierend auf HBV-Wirt-Interaktion entwickelt wurde, eine starke B- und T-Zell-Immunität induziert, die zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber HBV erforderlich ist. In einer klinischen Studie der Phase 1b/2a wird die Wirksamkeit von TherVacB, einem pangenotypischen Mosaik-Impfstoff, der aus zwei Protein-Prime- und einem MVA-Vektor-Boost besteht, bei chronischen Hepatitis-B-Patienten mit hoher gegenüber niedriger viraler Antigenlast verglichen. Für den Protein-Prime wird neben dem partikulären HBsAg eine innovatives, chimäres, ebenfalls partikuläres, HBcore Antigen getestet. Bei Patienten mit hohen Antigentitern wird ein lizensiertes Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin (HBIG) zur Neutralisierung von HBsAg und zur Senkung der Antigenkonzentration eingesetzt, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhöhen. Dies soll der Tumorentstehung vorbeugen und die Krankheitslast der chronischen HBV-Infektion in Europa und weltweit verringern. Einen essentiellen Teil dieser klinischen Studie stellt das Immunmonitoring dar, durch das HBV-Parameter als Wirksamkeitsnachweis überprüft werden und potenziell neue Biomarker identifiziert werden, die prädiktiv für einen positiven Therapieverlauf sein können. Neben dieser klinischen Studie, umschließt ein Teil des Projekts TherVacB PLUS die GMP-konforme Herstellung der Impfstoffkomponenten, sowie die, der klinischen Studie vorgeschaltete, präklinische Testung des Impfstoffes auf Wirksamkeit und Toxizität. Die Ergebnisse aus dieser klinischen Proof-of-Concept-Studie sollen als Basis für die weitere erfolgreiche klinische Entwicklung des therapeutischen Impfstoffs TherVacB dienen, um möglichst rasch eine Marktzulassung zu erreichen und parallel die Behandlung von weiteren Subpopulationen von Patienten zu optimieren.