In dem Teilprojekt 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist hinreichend für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie. Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In Studien soll nun die Rolle des ASM/Ceramid-Systems bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationale Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/NC werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Modellen quantifiziert. Die Aktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert. Die Neurogenese und Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert. Die Wirkungen von Minocyclin werden in Tiermodellen bezüglich Verhalten, Neurogenese und Biochemie beurteilt. Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der "Funktionellen Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase" (FIASMAs) werden unter Berücksichtigung ihrer bekannte Profile ausgewählt und in Maus-Modellen charakterisiert.