Das Ziel des Projektes SP 1 ist die Identifizierung und Validierung von neuen Gen-Targets und Glia-Markern für die Behandlung der majoren Depression in etablierten Tiermodellen. Insbesondere ist geplant, bereits identifizierte Gene (FKBP5, P2X4R, P2X7R) und Gliazell-Marker unter basalen und chronischen Stress-Bedingungen detailliert zu charakterisieren. Es soll untersucht werden, ob Antipepressiva (AD) nicht nur Stress-induzierte Angst und Depression im Tier verhindern können, sondern auch ob etablierte und innovative Psychopharmaka auf diese Gen-Targets und auf Gliazell-Marker wirken. Konkret soll die Expression neuer Genmarker in Blut-Zellen und neuronalem Gewebe verglichen werden. Weiterhin sollen spezifische Glia-Marker in diskreten Hirnregionen in Modellen für genetische bzw. Stress-induzierte Depressions- und Angsterkrankungen identifiziert und charakterisiert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen werden in Kooperation mit SP4 epigenetische Modifikationen dieser Gene erfasst. Außerdem soll die Aktivität von FKBP5, P2X4R und P2X7R  mittels selektiver Agonisten bzw. Antagonisten manipuliert werden und die Auswirkungen auf Depression- und Angstverhalten sowie Glia-Marker unter basalen und chronischen Stress-Bedingungen verfolgt werden. In Kooperation mit SP2 und SP6 werden geschlechtsabhängige Wirkungen von etablierten Antidepressiva auf die Expression der Gene FKBP5, P2X4R und P2X7R und auf Glia-Funktionen verfolgt. Hierbei soll untersucht werden, inwieweit Antidepressiva Stress-induzierte Veränderungen der Target-Gene parallel zum Verhalten verhindern können. In Kooperation mit SP2, SP3 und SP8 werden chronisch gestresste und genetisch determinierte Angst-Modelle mit etablierten oder innovativen AD behandelt um den Einfluss auf relevante hippocampale Parameter (SP2) das Mikrobiom (SP3) und das Verhalten zu verifizieren.

Die Dickdarmbakterienflora (Dickdarm-Mikrobiom) beeinflusst im Tierversuch (Nagetiere) die Funktionsweise des Gehirns und die Stressregulation. Es ist nicht bekannt, ob das Dickdarm-Mikrobiom bei depressiven Patienten verändert ist oder ob es durch eine antidepressive Pharmakotherapie beeinflusst wird. Die Zusammensetzung des Dickdarm-Mikrobioms wird daher zunächst in geeigneten Tiermodellen für Stress und Depression sowie nach Gabe verschiedener Antidepressiva(klassen) beschrieben. Zudem wird die Zusammensetzung des Dickdarm-Mikrobioms bei depressiven Patienten vor und während einer antidepressiven Pharmakotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen untersucht. Dieses Projekt wird zeigen, ob das Dickdarm-Mikrobiom bei Depressionen verändert ist, ob es durch die Behandlung mit Antidepressiva (AD) beeinflusst wird und ob es in Zusammenhang mit erwünschten und unerwünschten Wirkungen einer antidepressiven Pharmakotherapie in Beziehung steht. Im TP 3 wird das Mikrobiom von Tiermodellen aus Angst- und Depressionsmodellen und die Verbindung zu genetisch determinierter Depression, Angst und Stressreaktion untersucht. Untersucht werden die Effekte einer 3-wöchigen Gabe verschiedener AD. 60 Patienten aus TP4a werden klinisch charakterisiert und ihr Dickdarm-Mikrobiom sequenziert. Je 20 Patienten werden mit verschiedenen AD behandelt, die Untersuchungen werden nach einer und nach fünf Wochen wiederholt und zu denen von 20 nach Alter und Geschlecht vergleichbaren Kontrollpersonen in Beziehung gesetzt. Analog werden in Kooperation mit TP6 je 20 mit Minocyclin oder Plazebo behandelte Patienten untersucht. Die Sphingolipid-Zusammensetzung im Blut der genannten Patienten wird in Kooperation mit TP2 untersucht. Ebenso wird eine funktionelle Kernspintomographie zur Messung der Emotionsregulation in Kooperation mit TP5 durchgeführt.

Der Verbund OptiMD hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der Depression hinsichtlich Effektivität und Wirkungseintritt zu optimieren. In dem Subprojekt (SP) 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie hinreichend. Die Medikamente Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In translationalen lipidomischen Studien soll nun dieses Eiweiß-System bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationalen Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Ziel 1: 1) In Ratten-Modellen soll der hippocampale Ceramidspiegel experimentell erhöht und dann das Verhalten, die Biochemie und die Neurogenese untersucht werden. 2) Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/neutralen Ceramidase (NC) werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Maus-Modellen quantifiziert. Die Laufaktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert und die Neurogenese und das Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert.  Ziel 2: (1 und 2) Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der FIASMAs (functional inhibitors of ASM) werden ausgewählt, genauer charakterisiert und in Ratten-Modellen untersucht.  Ziel 3: ASM, NC und ASM-Varianten werden in Proben aus den klinischen Studien des Konsortiums (SP 3, 4, 5 und 6) quantifiziert und in Beziehung zu phänotypischen klinischen Daten, u.a. auch geschlechtsspezifisch, gesetzt.

Der Verbund OptiMD hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der Depression hinsichtlich Effektivität und Wirkungseintritt zu optimieren. Vorarbeiten  weisen auf die besondere Bedeutung des Blut-Hirn-Schranken-Gens ABCB1, des Stressregulationsgens FKBP5 sowie der sog. „Gliotransmitter"-Gene P2RX4 und P2RX7 in Hinblick auf Depressionsrisiko und antidepressiven Therapieerfolg hin. Genomische Indikatoren der Aktivität dieser Gene auf Expressionsebene sowie deren epigenetische Modifikationen eignen sich als sog. genomische Biomarker, die in Hinblick auf ihren diagnostischen Einsatz bei Depression validiert werden sollen. Die Validierung dieser Biomarker erfolgt hinsichtlich 1) dem therapeutischem Ansprechen auf die Therapie mit Antidepressiva (AD), 2) dem Rückfallrisiko bei remittierter Depression, sowie 3) dem Risiko, an Depression neu zu erkranken (Ersterkrankungsrisiko). Für die Validierung genomischer Biomarker zum therapeutischen Ansprechen auf AD werden 300 Patienten rekrutiert, die stationär oder ambulant zur Behandlung einer depressiven Episode aufgenommen wurden (MARS Kohorte 1). Für das zweite Studienziel, die Validierung genomischer Biomarker für das Rückfallrisiko, werden 200 ehemalige Patienten des MARS-Projekts rekontaktiert, die sich sich zum Zeitpunkt ihrer Entlassung aus der Klinik im Zustand der Remission befanden, um das Auftreten eines potenziellen Erkrankungsrückfalls zu erfassen (MARS Kohorte 2). Für das dritte Studienziel werden 100 Teilnehmer einer prospektiv-epidemiologischen Kohorte zusammen mit ihren Kindern rekrutiert und in Hinblick auf epigenetische Unterschiede zwischen Familien mit und ohne Depressionsvorgeschichte evaluiert (EDSP Kohorte). Die als depressionsspezifisch identifizierten genomischen Marker werden in einer klinischen Fall/Kontrollkohorte mit 100 Teilnehmern re-evaluiert (CAP Kohorte).

Ziel dieses Vorhabens ist die Erforschung und wissenschaftliche Etablierung von Biomarkern aus der Gehirnbildgebung, die eine Vorhersage des individuellen Ansprechens depressiver Patienten auf verschiedene Formen antidepressiver Therapie erlauben. Hierzu werden modernste Verfahren der strukturellen und insbesondere auch der funktionellen Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt, um die bei depressiven Störungen relevanten Krankheitsmechanismen gezielt zu untersuchen. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die Funktion von Gehirnregionen gelegt, die bereits in Vorstudien mit besseren Therapieerfolgen in Zusammenhang standen. Hierbei soll die Frage beantwortet werden, ob die in den Vorstudien entdeckten klinisch relevanten Gehirnbildgebungsmarker zur Vorhersage der individuellen Therapieantwort auf Antidepressiva in einer größeren Patientengruppe bestätigt werden können. Entsprechende Marker sollen auch für den möglichen Erfolg einer Zusatz-Therapie mit Minocyclin etabliert werden. Zu diesem Zweck wird in enger Abstimmung mit den Teilprojekten SP3, SP4 und SP6 des Konsortiums in einer multizentrischen Studie eine Stichprobe von insgesamt 200 Patienten mit depressiven Störungen therapiebegleitend untersucht. Die standardisiert erhobenen MRT-Datensätze werden zentralisiert ausgewertet unter Verwendung neuester Analysetechniken zu Struktur, Funktion und Konnektivität wichtiger Gehirnregionen. Um den Vorhersagewert der ermittelten Gehirnbildgebungsmarker für das therapeutische Ansprechen einzelner Patienten zu bestimmen und ggf. durch Kombinationen zu erhöhen, werden anschließend auch multivariate statistische Verfahren angewandt.

Die Prüfung der Substanz Minocyclin in neuer Indikation zur Behandlung depressiver Patienten, die auf konventionelle antidepressiver nicht angesprochen haben, erfolgt primär vor dem Hintergrund einer Entlastung des individuellen Patienten durch schnellere und effektivere Wiederherstellung. In diesem Zusammenhang kommen in erheblichem Maße auch volkswirtschaftliche Aspekte zum Tragen. Einerseits kommt es durch schnellere Genesung des Patienten zu einer reduzierten Inanspruchnahme des Gesundheitssystems und damit zu einer primären Reduktion von Kosten im Gesundheitswesen, die insbesondere in der untersuchten Indikation beträchtliche Ausmaße angenommen haben und gemäß Einschätzungen durch die WHO weiter steigen werden. Die Wiederherstellung der psychischen Gesundheit, damit häufig einhergehend die Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit der Patienten und Entlastung ihres sozialen Umfelds, wird weiterhin sekundär zu volkswirtschaftlichem Erfolg führen. Da ein Patentschutz des Wirkstoffs Minocyclin nicht mehr besteht und Minocyclin in anderer Indikation bereits generisch hergestellt und breit vermarktet wird, erscheint ein Schutz als Gebrauchsmuster zur Sicherung von Vermarktungsrechten nicht sinnvoll. Nach erfolgreicher Zulassung in der hier geprüften Indikation wäre eine hervorragende Versorgung mit einem äußerst kostengünstigen Arzneimittel mit Tagestherapiekosten unter einem Euro gewährleistet. Eine Weiterentwicklung des Wirkstoffs im Sinne einer Optimierung der antidepressiven bzw. anti-neuroinflammatorischen und neuroprotektiven Eigenschaften wäre prinzipiell denkbar. Hier käme beispielsweise die Reduktion einer antibiotischen Wirkkomponente, Steigerung der Lipophilie sowie Steigerung neuroprotektiver und anti-neuroinflammatorischer Eigenschaften in Frage. Eine wichtige, erleichternde Voraussetzung wäre hier allerdings die Identifikation eines den vielfältigen Effekten zugrundeliegenden Wirkmechanismus.

In dem Teilprojekt 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist hinreichend für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie. Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In Studien soll nun die Rolle des ASM/Ceramid-Systems bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationale Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/NC werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Modellen quantifiziert. Die Aktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert. Die Neurogenese und Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert. Die Wirkungen von Minocyclin werden in Tiermodellen bezüglich Verhalten, Neurogenese und Biochemie beurteilt. Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der "Funktionellen Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase" (FIASMAs) werden unter Berücksichtigung ihrer bekannte Profile ausgewählt und in Maus-Modellen charakterisiert.