Neuen Ergebnissen präklinischer Studien zufolge ist das Extinktions(Auslöschungs)lernen der zentrale Wirkmechanismus expositionsbasierter Therapien. Außerdem bietet das Verfahren die Möglichkeit, durch optimierte Extinktion die Effektivität der Behandlung zu steigern. Im Vorhaben wird untersucht, ob Bestandteile des in präklinischen Studien optimierten Extinktionslernens in einer „intensivierten" psychologischen Intervention (Behandlung) Therapieoutcomes (Resultate) verbessern. In einer multizentrischen, randomisiert-kontrollierten klinischen Studie soll bei n = 700 Patienten mit primärer Angststörung untersucht werden, ob - unter Berücksichtigung der Komorbidität - auf optimiertem Extinktionslernen basierende intensivierte psychologische Interventionen (IPI) im Gegensatz zu der (ansonsten identischen) Standardintervention ohne optimiertem Extinktionslernen (TAU) zu schnelleren, stärkeren und anhaltenderen Resultaten auf subjektiven, klinischen, behavioralen, physiologischen und neuronalen Wirkungsebenen führt. Es wird erwartet, dass die Elemente des optimierten Extinktionslernens zu (a) größeren Effektstärken und schnellerer Erholung und (b), zu ausgeprägteren Veränderungen verschiedener Wirkungsfaktoren führt, einschließlich des Extinktions-(Ver)lernens und objektiver, verhaltens-technischer Maße der Expositionssitzungen. Außerdem werden Moderatoren der Resultate sowie der Zusammenhang zwischen IPI und einer Gesundheitskosteneinsparung untersucht. Arbeitsschritte sind: 1) Manualentwicklung sowie Rekrutierung und Training von Therapeuten und Diagnostikern; 2) Rekrutierung, Screening und Einschluss der Angststörungspatienten; 3) Therapiedurchführung, Follow-up und Assessments; 4) Datenanalyse; 5) internationale Publikation.

Expositionstherapie stellt die wirksamste Behandlungsform für Angststörungen dar. Sie wird in der Routinepraxis jedoch häufig nicht oder nur in unzureichender Intensität durchgeführt. Maßnahmen zur Verbesserung dieser Situation müssen die teilweise negativen Einstellungen von Psychotherapeuten berücksichtigen, ihr Wissen und ihre Fähigkeiten verbessern und strukturelle Barrieren vermindern. Dazu sollen alle wesentlichen Interessengruppen (Patienten/Patientenvertreter, Psychotherapeuten, Psychotherapeutenkammern, Krankenkassen und andere Kostenträger) einbezogen werden. Die Einstellungen und Vorbehalte gegenüber Expositionsverfahren sollen genauso wie die durchführungs- und abrechnungstechnischen Schwierigkeiten erstmals umfassend bei allen oben genannten Interessengruppen erhoben werden. Im 2. und 3. Schritt sollen Lösungsvorschläge und Verbesserungsanreize (einschl. Modifikation der Regeln zur Qualitätssicherung, Honoraranreize etc.) entwickelt und implementiert sowie in einer zweiten Befragungswelle überprüft werden. Die erste Projektphase (M 1-6)  dient der Vorbereitung der Befragungen, der Übersetzung, Entwicklung und Erprobung von Erhebungsinstrumenten und dem Stellen des Ethikantrags. Diese Aufgaben erfolgen in enger Kooperation mit Vertretern der Patienten, Psychotherapeuten/Kammern und Krankenkassen. In der zweiten Projektphase (M 7-18) erfolgt die Durchführung der ersten Befragung an mindestens 500 Praktikern, ihre Auswertung und Diskussion (Kongresse, eigens zu organisierende Expertenrunden), und die Entwicklung von Maßnahmen, die den Einsatz von adäquaten Expositionsmethoden in der Praxis stärken. Diese Maßnahmen werden in der dritten Projektphase (M 19-36) umgesetzt (u.a. Trainingskurse auf der Verhaltenstherapiewoche; regelmäßige Informationsveranstaltungen in allen Regionen der OPK). In der 4. Projektphase (M 37-48) wird eine erneute Praktiker- Befragung mit zusätzlichen Modulen zum Effekt der Transfermaßnahmen durchgeführt und ausgewertet.

Im deutlichen Kontrast zu Angststörungen des Erwachsenenalters sind Angststörungen des Kindesalters signifikant weniger erforscht und das Wissen um ihre adäquate Behandlung liegt weit hinter dem Wissen bei Erwachsenen zurück. Erfolgreiche Ansätze in der psychotherapeutischen Behandlung von Angststörungen des Kindesalters enthalten Expositionsinterventionen als zentralen Therapiebaustein. Ein „hot topic" mit unklarer Datenlage ist hierbei jedoch der Nutzen des Einbezugs der Eltern für die Behandlung von Kindern mit Angststörungen. Ziel des vorliegenden Verbundprojekts ist es, erstmals an einer hinreichend großen Stichprobe mit ausreichend statistischer Aussagekraft zu prüfen, ob es störungsspezifische Effekte des Einbezugs von Eltern bei intensivierter Expositionsbehandlung von Angststörungen gibt. Hierzu werden insgesamt 400 Kinder mit einer primären Störung mit Trennungsangst, Spezifischer Phobie oder Sozialer Angststörung im Alter von 8 bis14 Jahren behandelt. Die Kinder und ihre Eltern werden nach der Diagnosestellung per Zufall entweder einer Expositionstherapie mit oder ohne Einbezug der Eltern (jeweils 16 Sitzungen) zugewiesen. Der Therapieerfolg wird bei Therapieende und sechs Monate nach Abschluss der Behandlung über den Bericht des Kindes, der Eltern und (blinder) klinischer Diagnostiker anhand von strukturierten Interviews und Fragebogen erfasst. Erhoben werden neben der Angstsymptomatik die Depression, Lebensqualität und Selbstwirksamkeit des Kindes sowie elterliche dysfunktionale Gedanken in Bezug auf das Kind. Im Rahmen assoziierter Studien wird die Rolle von Extinktionslernen und  epigenetischer Variationen als Moderator und Mediator untersucht (s. hierzu P3, P5). Arbeitsschritte sind: 1) Aufbau der Zentren und Pilotierung der Abläufe; 2) Rekrutierung, Behandlung, Follow-up und Assessment der Angststörungspatienten (Kinder mit Eltern); 3) Datenfinalisierung; 4) Datenanalyse und Publikation.

Extinktions-(Auslöschungs)lernen wird als der zentrale Wirkmechanismus der Expositionstherapie postuliert. Ziel des Projekts ist es, Extinktionslernen auf mehreren Ebenen (kognitiv, physiologisch, reflexiv motorisch) an einer großen Gruppe von Patienten mit Angststörungen im Labor zu untersuchen und zu klinischen Ergebnissen einer Expositionstherapie in Bezug zu setzen. Extinktionslernen kann in mehrere Teilprozesse unterteilt werden. Zunächst lernt der Patient, dass ein bestimmter Reiz – oder Kontext nicht mehr mit einer erwarteten abzulehnenden Konsequenz assoziiert ist. Wird diese Erfahrung mehrmals gemacht, wird das Extinktionsgedächtnis konsolidiert. Danach muss auch in kritischen Phasen dieses Extinktionsgedächtnis abgerufen werden. Dieser letzte Prozess wird im Labor gemessen, indem überprüft wird, ob die abgeklungene Furchtreaktion auf einen Reiz oder Kontext wieder auflebt, wenn die aversive Konsequenz erneut erfahren wird. 1) Das „delayed extinction" Paradigma mit erwachsenen Patienten vor und nach der Expositionstherapie. Patienten lernen zunächst, dass einer von zwei Reizen mit einem Schmerzreiz assoziiert ist. Am zweiten Tag werden nun die beiden Reize erneut mehrmals präsentiert, nun aber die Erfahrung gemacht, dass die aversive Konsequenz nicht auftritt. Gemessen werden Erwartungen hinsichtlich des Auftretens der aversiven Konsequenzen, autonomer Erregung und Modulation motorischer Hirnstammreflexe. Nach dem Extinktionslernen werden die aversiven Konsequenzen erneut präsentiert und es wird geprüft, ob es erneut zum Wiederaufleben der Furcht kommt. 2) Das "VR-Context conditioning" Paradigma bei Kindern. Es werden in virtueller Realität unterschiedliche Kontexte präsentiert, in einem Kontext treten aversive Schmerzerfahrungen auf, im anderen nicht. Auch hier werden während der Extinktion keine Schmerzerfahrungen mehr gemacht und es wird überprüft, ob sich die Erwartungen, das autonome Erregungsniveau und das Vermeidungsverhalten verändern.

Teilprojekt P4 untersucht parallel zu Teilprojekt P3 die neuralen Korrelate der Furchtextinktion, des Wiederauftretens der konditionierten Reaktion sowie der Emotionsverarbeitung vor und nach expositionsbasierter Therapie mittels MRT. Neuroanatomisch fokussiert diese Studie auf die Amygdala, den (Para-) Hippocampus und den Anterioren Cingulären Cortex (ACC). Es werden die Hypothesen aufgestellt, dass gestörtes Extinktionslernen und verstärkte Emotionsverarbeitung bei Angstpatienten gegenüber gesunden Probanden auf einer erhöhten Amygdala- und reduzierten ACC-Aktivierung beruht, während verstärktes Wiederauftreten der konditionierten Reaktion mit (para-) hippocampaler Funktion zusammenhängt und ein verstärktes Extinktionslernen bei intensivierter expositionsbasierter Therapie (ITI) mit einer stärkeren Reduktion des Amygdalaaktivierung und verstärkten ACC-Aktivierung im Vergleich zur üblichen Therapie (TAU) einhergeht. Alle für die MRT-Messung verfügbaren Patienten der Therapiestudie P1, die mit IPI oder TAU behandelt werden, werden vor und nach Therapie untersucht. Es ist ein Einschluss von n = 300 Angstpatienten und 100 gesunden Probanden geplant. Um die Synergien zu maximieren, werden identische Furchtkonditionierungs- und Extinktionsaufgaben in P3 und P4 verwendet. Während die Furchtkonditionierung am ersten Tag in P3 stattfindet werden die Extinktion und das Wiederauftreten des konditionierten Reizes am zweiten Tag im MRT-Scanner erfasst (einschließlich autonomer Marker der Konditionierung und Erwartungsparameter), so dass eine Konsolidierung des Angstgedächtnisses möglich ist. Die Amygdalareaktivität wird mit Hilfe eines emotionalen Gesichterparadigmas untersucht. Für Normalisierung und explorative morphometrische Analyse werden anatomische T1- und DTI-gewichtete Aufnahmen gemacht. Im Paniknetz etablierte Qualitätsprozeduren, Phantom- und Reliabilitätsmessungen werden angewendet.

Neuen Ergebnissen präklinischer Studien zufolge ist das Extinktions(Auslöschungs)lernen der zentrale Wirkmechanismus expositionsbasierter Therapien. Teilprojekt P5 untersucht die Funktion genetischer und epigenetischer Mechanismen (DNA Methylierung); 1) als Prädiktoren des Therapieerfolgs sowie 2) als biologische Korrelate des Ansprechens auf eine „Intensified Psychological Intervention" (IPI) in den klinischen Studien (KS) 1 und 2. Dabei sollen – in Synopse mit physiologischen und bildgebenden Daten aus den Teilprojekten P3 und P4 – kombinierte, ggf. geschlechtsspezifische Biomarker des Extinktionslernens generiert werden, die in Zukunft zu einer personalisierteren und damit effizienteren Therapie von Angsterkrankungen beitragen könnten. In der ersten Projektphase sollen in existierenden Stichproben von Patienten mit Panikstörung erste epigenetische Untersuchungen durchgeführt werden, um die Methodik der DNA-Methylierungsanalyse zu optimieren und Pilotdaten zu generieren. Mit Beginn der Patientenrekrutierung wird Projekt P5 die beiden RCTs begleiten. Bei Patienten mit abgeschlossener Therapie werden genetische Varianten sowie DNA-Methylierungsmuster in Kandidatengenen von Angsterkrankungen bzw. des Extinktionslernens unmittelbar bestimmt und auf deren prädiktiven Wert bzgl. des Therapieansprechens hin analysiert. Auf einer Epigenom-weiten Ebene werden nach Einschluss aller Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt potenziell dynamische Veränderungen von DNA-Methylierungsmustern im Therapieverlauf als biologische Korrelate des Therapieansprechens untersucht. Hierzu wird an allen Zentren zu den Zeitpunkten baseline (KS1 und 2), post (KS1 und 2) und follow-up (KS1) EDTA Blut gewonnen, aus dem die DNA für genetische/epigenetische Analysen extrahiert wird. Epigenetische Analysen werden auf Kandidatengenebene mittels direkter Sequenzierung Bisulfit-konvertierter DNA, auf Epigenom-weiter Ebene durchgeführt, genetische Analysen mittels etablierter Protokolle.