Der Verbund OptiMD hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der Depression hinsichtlich Effektivität und Wirkungseintritt zu optimieren. In dem Subprojekt (SP) 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie hinreichend. Die Medikamente Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In translationalen lipidomischen Studien soll nun dieses Eiweiß-System bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationalen Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Ziel 1: 1) In Ratten-Modellen soll der hippocampale Ceramidspiegel experimentell erhöht und dann das Verhalten, die Biochemie und die Neurogenese untersucht werden. 2) Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/neutralen Ceramidase (NC) werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Maus-Modellen quantifiziert. Die Laufaktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert und die Neurogenese und das Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert.  Ziel 2: (1 und 2) Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der FIASMAs (functional inhibitors of ASM) werden ausgewählt, genauer charakterisiert und in Ratten-Modellen untersucht.  Ziel 3: ASM, NC und ASM-Varianten werden in Proben aus den klinischen Studien des Konsortiums (SP 3, 4, 5 und 6) quantifiziert und in Beziehung zu phänotypischen klinischen Daten, u.a. auch geschlechtsspezifisch, gesetzt.