METARTHROS ist ein nationales Verbundprojekt, welches die Wechselwirkungen zwischen dem Stoffwechsel und Gelenkerkrankungen erforscht. Ziel ist die pathophysiologischen Prozesse sowie den klinischen Einfluss von gestörter Glukose- und Energieregulierung (Homöostase) auf Arthritis besser zu verstehen. Weiter soll die Prävalenz muskuloskelettaler Erkrankungen bei Diabetes-Patienten charakterisiert werden. In den am Universitätsklinikum Erlangen angesiedelten Teilprojekten 2 und 3 werden klinisch relevante pathophysiologische Vorgänge zwischen Arthritis und dem Energiestoffwechsel erforscht. Innerhalb des Teilprojekts 4 sollen unter Berücksichtigung von genetischen Faktoren neue Verfahren entwickelt werden, um den Einfluss vom Stoffwechsel auf muskuloskelettale Erkrankungen zu beobachten. Die in den Teilprojekten des gesamten Verbunds gewonnenen Ergebnisse werden innerhalb der in Erlangen geplanten und durchgeführten klinischen Studie überprüft, um die Behandlung von Patienten mit Arthritis, die gleichzeitig unter Diabetes und Übergewicht leiden, zu verbessern. TP 2: Untersuchung des Potenzials nukleärer Rezeptoren (NR) als neue therapeutische Ziele zur simultanen Behandlung von metabolischen und muskuloskelettalen Erkrankungen. TP 3: Analyse der molekularen Mechanismen und intrazellulären Signalkaskaden O-GlcNAcylierung zur Förderung der Bildung von Osteoklasten sowie zur Stimulierung der Knochenresorption. TP 4: Identifikation von spezifischen muskuloskelettalen Faktoren anhand von erweiterten genomweiten sowie gezielten Assoziationsstudien als auch durch Feinkartierung spezifischer Loci und funktionellen Testungen von Kandidatenvariablen. Klinische Studie: Die Ergebnisse der Teilprojekte werden direkt in eine randomisierte, placebo-kontrollierte, doppel-blinde Pilotstudie integriert, die gleichzeitig die Erkrankungen Rheumatoide Arthritis (RA) und Diabetes berücksichtigt.

Es werden die Auswirkungen von metabolisch aktiven Adipokinen auf Arthritis untersucht, um die Funktionseigenschaften von Adipokinen auf Gelenkveränderungen im Zusammenhang mit Übergewicht und Stoffwechselstörungen aufzuklären. Adipokine sind Fettgewebshormone, die vorwiegend durch Adipozyten gebildet werden. Zudem sind einige Adipokine potente Immunmodulatoren. Übergewicht ist ein Risikofaktor bei entzündlicher Arthritis sowie insbesondere bei der Osteoarthritis. Vor allem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) kann ein erhöhtes Aufkommen von Adipokinen im Serum und/oder der Synovialflüssigkeit nachgewiesen werden. Die Wirkung der Adipokine wird im Tiermodell der kollageninduzierten Arthritis im Zusammenhang mit gleichzeitigem Übergewicht und einer Hyperinsulinämie untersucht. Für den Vergleich mit einer primär nicht-entzündlichen Arthritis wird eine Osteoarthritis im Tier induziert. Dabei wird die Adipokinexpression in Gelenken und metabolisch aktiven Geweben untersucht und Systeme zur Hemmung von Adipokinen entwickelt, die bei Arthritis mit Hyperinsulinämie vermehrt auftreten. Somit wird geklärt, ob Fettleibigkeit und Hyperinsulinämie den Verlauf der Arthritis beeinflussen und welche Rolle Adipokine dabei einnehmen. Untersucht werden Adipokine im entzündlichen Arthritis-Modell mit/ohne Hyperinsulinämie. Weiterhin werden untersucht: Knockdown der Adipokine im entzündlichen Arthritismodell mit/ohne Hyperinsulinämie; Adipokin-Knockdown im Tiermodell der entzündlichen Arthritis vs. Osteoarthritis.

Das Ziel des Teilprojektes ist es, eine Assoziation zwischen der gestörten Glukose- und Energieregulierung und der Entstehung von strukturellen Schäden (Knochenzerstörung und Knochenneubildung) bei Patienten mit diversen Arthritis-Formen (axiale Spondyloarthritis - axSpA, rheumatoide Arthritis - RA, Osteoarthrose - OA) zu untersuchen. Marker von Glukose- und Energieregulierung werden im Blut von Patienten mit verschiedenen Arthritis-Formen bestimmt, um deren Einfluss auf die Entstehung von strukturellen Schäden (Knochenzerstörung und Knochenneubildung) festzustellen. Des Weiteren wird eine Assoziation zwischen den genannten löslichen Markern und der Entstehung von sogenannter „Fettinfiltrationen" in der Magnetresonanztomographie der Wirbelsäule bei Patienten mit axSpA untersucht. 2) Klinische Marker, die mit Glukose- und Energieregulierung zusammenhängen, werden in den oben genannten Kohorten (SpA im ersten und im zweiten Jahr, RA, OA im dritten Jahr) untersucht und mit den Daten zur Progression von strukturellen Veränderungen in der Wirbelsäule und in peripheren Gelenken korreliert. Im Jahr 4 ist geplant, Daten aus allen Kohorten zu integrieren und auszuwerten. 3) Parallel zu den oben genannten Untersuchungen wird ein möglicher Einfluss von antientzündlichen Therapien (vor allem von nichtsteroidalen Antirheumatika – NSAR und TNF-Blockern) auf die löslichen und klinischen Marker der Glukose- und Energieregulierung bei Patienten mit axialer SpA untersucht.

Anhand verschiedener epidemiologischer Kohorten werden die Auswirkungen von Übergewicht und Diabetes auf den Verlauf und die Folgen der rheumatoiden Arthritis (RA) und der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) sowie die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsspektrum von Therapien  untersucht. Für das Krankheitsbild der RA werden anhand der Daten der Kerndokumentation der Rheumazentren Behandlungsmuster, Inanspruchnahme, Kosten und patienten- sowie arztberichtete Ergebnisparameter analysiert. Das deutsche Biologika-Register RABBIT wird Aufschluss über die Häufigkeit spezifischer schwerwiegender und nicht-schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in Relation zum Body-Mass-Index (BMI) und zu Diabetes als Komorbidität geben. Die Frühkohorte CAPEA wird daraufhin untersucht, ob es einen Einfluss des BMI auf das Risiko gibt, aus einer zunächst undifferenzierten Arthritis das Vollbild der RA zu entwickeln. Für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit JIA liegen mit dem Biologika-Register JuMBO, der Kinder-Kerndokumentation und der Frühkohorte ICON analoge Korhorten vor. Es werden verschiedene epidemiologische Kohorten analysiert mit folgenden Forschungszielen: 1. Einfluss von Übergewicht und Adipositas auf die Entwicklung von der undifferenzierten Früharthritis zur chronischen rheumatoiden Arthritis (CAPEA-Kohorte); 2. Zusammenhang zwischen strukturellen Veränderungen und Diabetes/Übergewicht (RA-Frühkohorten, CAPEA); 3. Einfluss von Diabetes und Übergewicht auf die Therapieresponse und das Nebenwirkungsspektrum bei RA (Biologika-Register RABBIT); 4. Werden übergewichtige Patienten anders behandelt als normalgewichtige? Gibt es Unterschiede in Inanspruchnahme, Arbeitsfähigkeit und Kosten? (Kerndokumentation); 5. Einfluss von Übergewicht und Diabetes auf den Verlauf der juvenilen idiopathischen Arthritis; Lebensqualität bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen mit JIA (Biologika-Register JuMBO, Frühkohorte ICON, Kinder-Kerndokumentation).

Die Ziele dieses Projektes sind, 1) die Prävalenz von muskuloskelettalen Krankheiten wie der entzündlichen Arthritis und Osteoarthritis (OA) bei neu mit Diabetes diagnostizierten Patienten zu bestimmen, 2) den Zusammenhang zwischen klinischen Parametern muskuloskelettaler Erkrankungen und exakten metabolischen Parametern zu analysieren, 3) daraus mögliche pathogenetische Zusammenhänge abzuleiten und gezielt nach neuen Biomarkern für das Risiko und die Progression Diabetes-assoziierter Erkrankungen des skelettomuskulären Apparates zu suchen. Im weiteren Verlauf wird dieses Forschungsvorhaben die Entwicklung individueller Behandlungsstrategien für Patienten mit Diabetes und/oder Adipositas und muskuloskelettaler Erkrankungen ermöglichen. Jahr 1: Zusammenhang muskuloskelettale Erkrankung und metabolische Parameter; Jahr 2: Zusammenhang subklinische Inflammation, anatomische Veränderungen und Diabetes; Jahr 3: Zusammenhang spezifischer Adipozytokinprofile mit muskuloskelettalen Veränderungen bei Diabetes und Adipositas; Jahr 4: Neue Biomarker als Prädiktoren von Manifestation und Progression muskuloskelettaler Erkankungen bei Patienten mit und ohne Diabetes.

Ziel ist, die pathophysiologischen Prozesse sowie den klinischen Einfluss von gestörter Glukose- und Energieregulierung auf Knochen- und Gelenkerkrankungen besser zu verstehen. Nukleäre Rezeptoren wie Liver X Receptors (LXRs) und PPARs haben zentrale Bedeutung im systemischen Lipid- und Energiestoffwechsel, sowie anti-entzündliche Kapazität, was zur Entwicklung von synthetischen Rezeptor-Agonisten zu therapeutischen Zwecken bei entzündlichen Stoffwechselerkrankungen geführt hat. Die Vorarbeiten zeigen, dass nukleäre Rezeptoren auch in Knochenzellen und im Gelenkknorpel eine wichtige Rolle spielen. Im Rahmen der Arbeiten des ANCYLOSS-Projekts wurde gefunden, dass deren Expression im Knorpel bei humaner Arthrose stark reguliert wird. Es ist das übergeordnete Ziel des WP2-T2, die Bedeutung der nukleären Rezeptoren, insbesondere von PPARs und LXRs, für die Entstehung von Arthrose und Arthritis aufzuklären. Dieses mit der Perspektive, mittelfristig verfügbare Rezeptor-Agonisten als Therapeutikum zur Behandlung von Arthrose mittels intra-artikulärer Applikation zu validieren. Hierzu soll im Projekt ein experimenteller Ansatz mit paralleler Untersuchung humaner Gewebeproben und mechanistischen Studien in Zellkultur sowie mit Mausmodellen mit konditionellem Knockout von nukleären Rezeptoren gearbeitet werden.

Bisher stand bei rheumatoider Arthritis der Entzündungsprozess als primäre Ursache im Vordergrund. Allerdings müssen Diabetes und Adipositas als Kofaktoren berücksichtigt werden, da sie die Weichteilgewebezusammensetzung ändern. Ziel ist die Entwicklung multimodaler CT-MRI-Bildgebung um den Entzündungsprozess und Änderungen der Knochen, Muskel und Fett Morphologie zu quantifizieren. Teilprojekt 5 adressiert folgende Fragestellung: 1. Kommt es bei rheumatoider Arthritis (RA) der Hand oder Arthrose des Kniegelenkes (OA) zu Veränderungen der Muskel-Fett-Zusammensetzung, und wie kann diese Änderung mit 3D-bildgebenden Methoden quantifiziert werden? 2. Mit welcher Genauigkeit kann intramuskuläres Fett mit CT oder MRI Bildgebung quantifiziert werden? 3. Ist die diagnostische Wertigkeit der Bestimmung der lokalen Weichteilgewebezusammensetzung derjenigen einer globalen Bestimmung z.B. durch dual x-ray absorptiometry (DXA) überlegen? 4. Sind Fett- und Muskelparameter Prädiktoren einer frühen RA oder OA? Arbeitsschritte sind: 1. Segmentierung und Quantifizierung von Muskel- und Fettgewebe in CT-Daten. Dazu sollen Phantome mit unterschiedlicher aber bekannter Weichteilmaterialzusammensetzung untersucht werden. Dual- und Single- Energy CT-Techniken sollen verglichen werden. 2. Ausgehend von Dixon-Sequenzen sollen Sequenzen mit akzeptabler Messzeit zur Trennung von Fett, Wasser und Muskelgewebe entwickelt werden und bei Bedarf durch MR-Spektroskopie ergänzt werden. 3. 3D-Registrierung von MR und CT-Daten, um das Potenzial der multimodalen Bildgebung voll auszuschöpfen. Dabei kann auf einen im Knie erprobten Algorithmus zurückgegriffen werden. 4. Da sich die Muskelmorphologie mit zunehmendem Alter sowie aufgrund von Krankheiten wie RA oder OA ändert, soll das diagnostische Potenzial von Textur- und Formparametern bewertet werden. 5. Die entwickelten Methoden sollen in der Erlangen RA Imaging Kohorte und weiteren existierenden Kohorten sowie in der geplanten klinischen Studie bewertet werden.