Schizophrenie (SCZ) ist eine gravierende psychiatrische Erkrankung, deren zugrundeliegender Mechanismus noch wenig verstanden ist. Die Suche nach spezifischen Biomarkern, die die Diagnostik und individuelle Behandlung erleichtern könnten, ist bisher erfolglos geblieben. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung und Validierung eines neuartigen "Biomarker-Assays", der sich auf neue mechanistische Einsichten in höhere Hirnfunktionen und die Pathophysiologie der SCZ stützt: Das Gleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen in der Großhirnrinde ("E/I-Balance") ist entscheidend für eine gesunde Hirnfunktion und in der Schizophrenie fundamental gestört. Es wird ein interdisziplinärer neurowissenschaftlicher Ansatz entwickelt, in dem verschiedene Ebenen der Hirnorganisation über computergestützte Modellierung integriert werden. Damit wird das oben beschriebene pathophysiologische Modell testet und verschiedene potenzielle Biomarker der E/I-Balance evaluiert. Mithilfe pharmakologischer Interventionen in gesunden Menschen werden selektiv die wichtigsten Neurotransmittersysteme manipuliert, die der E/I-Balance im zerebralen Kortex zugrunde liegen, und eine Reihe nicht-invasiver elektrophysiologischer (EEG/MEG) und verhaltensbasierter Maße bestimmen. Mausmodelle mit selektiven Störungen neuronaler Schaltkreise und Computermodellierung auf mehreren Skalen werden die Lücke zwischen den großflächigen neuronalen Signalen und der Dynamik lokaler kortikaler Schaltkreisen schließen. Auf diese Weise etablierte Biomarker der E/I-Imbalance werden auf Patientendaten übertragen, um deren Nutzen in der klinischen Diagnostik zu testen. Dieser integrierte Ansatz verspricht tiefe neue Einblicke in den Pathomechanismus der SCZ sowie die Etablierung eines neuartigen, mechanistisch orientierten Biomarker-Assays.