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IAV-Partikelimpfung - T-Zellvakzinierung von AAD-Mäusen gegen das Influenza-Virus mit biologisch abbaubaren Mikropartikeln

Infektionen mit neu entstehenden Stämmen des Grippevirus (Influenzavirus, IV) sind eine kontinuierliche und weltweite Bedrohung der Gesundheit von Menschen und Tieren. Jedes Jahr verursachen IV-Infektionen 3 bis 5 Millionen Fälle von schweren Grippeerkrankungen und circa eine halbe Million Todesfälle vor allem bei Kleinkindern und älteren Menschen. Die derzeit üblichen IV-Vakzine zielen vor allem auf die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen verschiedene Varianten der viralen Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA). Wegen der Entstehung und Verbreitung neuer IV-Stämme mit anderen HA- und NA-Sequenzen müssen jedes Jahr mit großem finanziellem und organisatorischem Aufwand neue Impfstoffe hergestellt und die Bevölkerung damit einmal im Jahr geimpft werden. Trotz dieses enormen Aufwands konnten saisonale Impfstoffe die Bevölkerung nicht immer vor neu entstehenden IV-Stämmen schützen, da die in den geimpften Menschen erzeugten Antikörper einzelne neue Stämme nicht neutralisierten.

Als eine Alternative zur antikörpergerichteten Vakzinierung werden Impfstoffe erprobt, die auf die Stimulierung von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) gegen hochkonservierte Proteine im Inneren der Viruspartikel wie das Matrix-1 (M1), die Polymerase (PA) und das Nukleoprotein (NP) von IV abzielen. In einer vorausgehenden Pilotstudie mit einem modifizierten rekombinanten Vakzinia-Virus-Ankara, welches die M1- und NP-Proteine exprimierte, konnten M1 und NP-spezifische CTL-Antworten im Blut und eine Reduktion der Krankheitssymptome nach darauffolgender experimenteller Infektion mit IV nachgewiesen werden.

Mit der geplanten Studie sollen die Ergebnisse der Pilotstudie im Hinblick auf die klinische Anwendbarkeit validiert und einige Limitationen der Pilotstudie überwunden werden.

Teilprojekte

Studienteil Universität Konstanz

Förderkennzeichen: 01KC2010A
Gesamte Fördersumme: 583.336 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2024
Projektleitung: Prof. Dr. Marcus Groettrup
Adresse: Universität Konstanz, Mathematisch- Naturwissenschaftliche Sektion, Fachbereich Biologie
Universitätsstr. 10
78464 Konstanz

Studienteil Universität Konstanz

Infektionen mit Influenza Viren (IV) sind eine Gefahr für die Gesundheit von Menschen in Deutschland und auf der ganzen Welt. Jedes Jahr verursachen IV Infektionen Millionen von schwere Fällen von 'echter Grippe' und eine halbe Million Todesfälle besonders in älteren Menschen und Kindern. Da sich das IV schnell verändert, gibt es jedes Jahr neue Stämme, die Epidemien hervorrufen können. Deswegen werden jährlich neue Impfstoffe hergestellt, und die Bevölkerung durchgeimpft. Das Ziel dieser Impfkampagnen ist es, neutralisierende Antikörper in den Geimpften hervorzurufen, so dass sie vor der echten Grippe geschützt sind. Leider wird dieses Ziel immer wieder verfehlt, weil die Antikörper gegen manche neue IV Stämme nicht schützen. Vor einigen Jahren wurde entdeckt, dass das immunologische Gedächtnis nicht nur auf Antikörpern sondern auch auf organspezifischen 'residenten' Gedächtnis-T-Lymphozyten beruht. Die Gruppen des IV Experten O. Planz (Universität Tübingen) und des T-Zellimmunologen M. Groettrup (Universität Konstanz) haben 2015 ein neues Impfverfahren entwickelt und in Mausexperimenten erfolgreich getestet, welches T-Gedächtniszellen in der Lunge der Mäusen hervorruft, und diese vor hohen Dosen von IV schützt. Für die Impfstoffherstellung wurden zwei hoch konservierte Peptide aus den IV Proteinen M1 und PA zusammen mit Immunstimulantien in biologisch abbaubare und klinisch einsetzbare Mikrosphären (MS) aus poly(D,L-Laktat-co-Glykolat) (PLGA) hergestellt, und die Mäuse damit geimpft. In diesem Projekt soll dieses Impfverfahren über einen längeren Verlauf und in größerem Umfang validiert werden, und getestet werden, ob ein lang anhaltender Schutz vor verschiedenen IV Stämmen erreicht werden kann. Während die Impfversuche an beiden Standorten in Tübingen und Konstanz zu gleichen Anteilen durchgeführt werden, wird die Impfstoffherstellung und Validierung in Konstanz und die Produktion der Influenza-Viren in Tübingen vorgenommen.

Studienteil Universität Tübingen

Förderkennzeichen: 01KC2010B
Gesamte Fördersumme: 592.650 EUR
Förderzeitraum: 2021 - 2024
Projektleitung: Prof. Dr. Oliver Planz
Adresse: Eberhard Karls Universität Tübingen, Fakultät für Biologie, Interfakultäres Institut für Zellbiologie, Abt. Immunologie
Auf der Morgenstelle 15
72076 Tübingen

Studienteil Universität Tübingen

Infektionen mit Influenza Viren (IV) stellen eine weiltweite Gefahr für die Gesundheit von Menschen dar. Jedes Jahr verursachen IV Infektionen Millionen von schweren Fällen der 'echten Grippe' und eine halbe Million Todesfälle besonders bei älteren Menschen und Kindern. Da sich das IV schnell verändert, gibt es jedes Jahr neue Stämme, die Epidemien hervorrufen können. Deswegen werden jährlich neue Impfstoffe hergestellt, und die Bevölkerung geimpft. Das Ziel dieser Impfkampagnen ist es, neutralisierende Antikörper in den Geimpften hervorzurufen, so dass ein Schutz vor einer Infektion gegeben ist. Leider wird dieses Ziel immer wieder verfehlt, weil die Antikörper gegen manche neue IV Stämme nicht schützen. Vor einigen Jahren wurde entdeckt, dass das immunologische Gedächtnis nicht nur auf Antikörpern sondern auch auf organspezifischen 'residenten' Gedächtnis-T-Lymphozyten beruht. Die Gruppen des IV Experten O. Planz (Universität Tübingen) und des T-Zellimmunologen M. Groettrup (Universität Konstanz) haben 2015 ein neues Impfverfahren entwickelt und in Mausexperimenten erfolgreich getestet, welches T-Gedächtniszellen in der Lunge der Mäuse hervorruft, und diese vor hohen Dosen von IV schützt. Für die Impfstoffherstellung wurden zwei hoch konservierte Peptide aus den IV Proteinen M1 und PA zusammen mit Immunstimulantien in biologisch abbaubare und klinisch einsetzbare Mikrosphären (MS) aus poly(D,L-Laktat-co-Glykolat) (PLGA) hergestellt, und die Mäuse damit geimpft. In diesem Projekt soll dieses Impfverfahren über einen längeren Verlauf und in größerem Umfang validiert und getestet werden, ob ein langanhaltender Schutz vor verschiedenen IV Stämmen erreicht werden kann. Während die Impfversuche an beiden Standorten in Tübingen und Konstanz zu gleichen Anteilen durchgeführt werden, wird die Impfstoffherstellung und Validierung in Konstanz und die Produktion der Influenza-Viren in Tübingen vorgenommen.