Die effektive Versorgung (sub)kritischer Knochendefekte ist eine bislang unzureichend erfüllte klinische Herausforderung. Durch eine zunehmend älter werdende Bevölkerung erhöht sich zudem die Häufigkeit von Begleiterkrankungen wie Osteoporose, welche die Knochenregeneration weiter reduzieren. In vorangegangenen Studien wurde der WNT-Signalweg als potentes Ziel zur Steuerung der Knochenneubildung identifiziert. Hierauf aufbauend haben wurden erfolgversprechende, neuartige Wirkstoffe auf Glykosaminoglykan-Basis entwickelt, die steuernd in diesen Signalweg eingreifen. Diese wurden durch Computer-gestützte Vorhersagen in Verbindung mit biophysikalischen Bindungsstudien bezüglich einzelner Schlüsselmoleküle dieses Signalweges identifiziert und optimiert. Anschließend wurde eine Auswahl chemisch synthetisiert und auf ihre Interaktion mit den Komponenten dieses Signalweges untersucht. Zwei dieser rational konzipierten Moleküle (REGAG1+2) führten im Zellversuch zu einer gesteigerten Aktivität des WNT-Signalweges. Auch im Mausmodell überzeugten sie durch eine um 50% erhöhte Knochenneubildung. Ziel dieser präklinischen Studie ist die multizentrische Validierung dieser Ergebnisse. Am Standort Dresden wird dafür das osteogene Potenzial der Wirkstoffe in vitro und in vivo untersucht. Dies soll mittels zweier Knochenheilungsstudien in der Maus sowie über gezielte Zellversuche erfolgen. Als sekundäre Endpunkte werden die Bioverträglichkeit über Computer-gestützte Modelle und biophysikalische Interaktions- und Freisetzungsanalysen evaluiert. Auf diese Weise soll eines der Moleküle ausgewählt werden, welches den Wnt-Signalweg besonders effizient moduliert und sich, unter prä-klinischen Bedingungen, als geeignet für weiterführende klinische Studien erweist. Dieser Ansatz kann auf andere Signalwege übertragen werden und eine neue Molekülklasse zur Entwicklung von Medikamenten erschließen.  

Eine effektive Versorgung von (sub)kritischen Knochendefekten ist eine bislang unzureichend erfüllte klinische Herausforderung. In früheren Studien wurde der WNT-Signalweg als potentes Ziel zur Steuerung der Knochenneubildung identifiziert. Aufbauend wurden erfolgversprechende, neuartige Wirkstoffe auf Glykosaminoglykan-Basis entwickelt, die steuernd in diesen Signalweg eingreifen. Zwei dieser rational konzipierten Moleküle (REGAG1+2) führten im Zellversuch zu gesteigerter Aktivität des WNT-Signalweges. Auch im Mausmodell überzeugten sie durch eine erhöhte Knochenneubildung (50%) im Calvariadefekt nach Freisetzung aus einer kommerziell erhältlichen Gelatinematrix. Ziel dieser präklinischen Studie ist die multizentrische Validierung dieser Ergebnisse. Dazu wird das osteogene Potenzial der Wirkstoffe standortübergreifend untersucht. Als sekundäre Endpunkte werden die Bioverträglichkeit über computergestützte Modelle und biophysikalische Interaktionsanalyse sowie über eine in vivo-Proteomanalyse evaluiert. Zudem werden die Synthese-Strategie für eine erhöhte und effizientere Ausbeute optimiert und die Rahmenbedingungen der Wirkstofffreisetzung untersucht. So soll eines der Moleküle ausgewählt werden, das den Wnt-Signalweg besonders effizient moduliert und sich, unter prä-klinischen Bedingungen, als geeignet für weiterführende klinische Studien erweist. Im Vorhaben an der FU Berlin findet die Synthese der REGAG statt, sowie eine Analyse der Skalierbarkeit der aktuellenSyntheseprotokolle, deren Optimierung und die Entwicklung einer Qualitätskontrolle für die produzierten REGAG-Moleküle.

Eine effektive Versorgung von Knochendefekten ist eine bislang unzureichend erfüllte klinische Herausforderung. Durch eine zunehmend älter werdende Bevölkerung erhöht sich zudem die Häufigkeit von Begleiterkrankungen wie Osteoporose, welche die Knochenregeneration weiter reduzieren. In früheren Studien wurde der WNT-Signalweg als potentes Ziel zur Steuerung der Knochenbildung identifiziert. Hierauf aufbauend wurden neuartige Wirkstoffe auf Glykosaminoglykan-Basis entwickelt, die steuernd in diesen Signalweg eingreifen. Zwei dieser rational konzipierten Moleküle (REGAG1+2) zeigten im Mausmodell eine erhöhte Knochenneubildung nach Freisetzung aus einer Gelatinematrix. In dieser präklinischen Studie sollen diese Ergebnisse multizentrisch validiert werden. Ziel der Arbeiten am Fraunhofer IZI ist die Bestätigung der Wirksamkeit der getesteten REGAG-Moleküle sowie eine Evaluation deren Bioverträglichkeit. Die GLP-Prüfeinrichtung (GLP-PE) des Fraunhofer IZI übernimmt dabei die Rolle als zweiter Studienstandort. Dafür soll das Kalvarien-Defekt-Modell des BoneLab Dresden in die GLP-PE transferiert und SOPs sowie entsprechende Formblätter aus den Protokollen des BoneLab erstellt werden. Diese werden anschließend zur unabhängigen und parallelen Durchführung der Tierstudien an beiden Standorten verwendet. Die so gewonnenen Daten zur Wirksamkeit der REGAG-Moleküle werden im Anschluss integrativ mit denen des BonLab Dresden ausgewertet. Parallel zur Wirksamkeit wird auch die Bioverträglichkeit durch hämatologische und klinisch-chemische Untersuchungen sowie über Proteomanalysen gewonnener Blutplasmaproben beurteilt. Diese Analysen erlauben Rückschlüsse auf toxikologische Effekte die z. B. Nieren- oder Leberschädigungen hervorrufen. Die Arbeiten am Fraunhofer IZI unterstützen somit die Auswahl eines geeigneten REGAG-Kandidaten, der den Wnt-Signalweg effizient moduliert und sich, unter präklinischen Bedingungen, als geeignet für weiterführende klinische Studien erweist.