Die zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Erkrankung führenden Signalwege sind weitgehend unbekannt. Epidemiologisch ist gesichert, dass es erworbene Risikofaktoren gibt – z.B. fettreiche Ernährung, Schädel-Hirn-Trauma, Schlafstörungen, zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen und systemische Infekte. Darüber hinaus ist bekannt, dass es einen Polymorphismus im Apolipoprotein-E4-Gen gibt (ApoE4-e4), der das Risiko einer Alzheimer-Demenz per se deutlich erhöht und auch das Risiko einer Demenz überproportional steigert, wenn eine der oben genannten erworbenen Risikofaktoren vorliegt. Des weiteren gibt es einen Polymorphismus im gleichen Gen (ApoE4-e2), der das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings weitgehend unerforscht. Daher wurde das Ziel formuliert, die Interaktion zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor (ApoE4-e4) und den häufigsten erworbenen Risikofaktoren in Mausmodellen zu entschlüsseln. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Implikationen für die Vorbeugung beinhalten und zu klinischen Interventionsstudien führen. Arbeitspaket 1 - Herstellung und Charakterisierung der Mauslinien: Hierzu wird das Alzheimer-Mausmodell APP/PS1 mit transgenen Linien verkreuzt, die entweder das humane ApoE2-Gen oder das humane ApoE4-Gen tragen. Dann werden diese Linien und ihre Kontrollgruppen getestet hinsichtlich Amyloidpathologie, Verhalten, Amyloid-Clearance, Neuroinflammation, Funktion der Blut-Hirn-Schranke, elektrophysiologischer Veränderungen und neuro-glialer Netzwerkveränderungen. Arbeitspaket 2 - Interaktion mit erworbenen Risikofaktoren: Die o. g. Mauslinien werden den akquirierten Risikofaktoren Ernährung (fettreich oder fett- und zuckerreich), Schädel-Hirn-Trauma, systemische Entzündung, chronische Minderdurchblutung/Hypoxie und Schlafmangel exponiert und mit o. g. Methoden untersucht. Auch die Signalwege zwischen genetischen und erworbenen Risikofaktoren untersucht.