Die zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Erkrankung führenden Signalwege sind weitgehend unbekannt. Epidemiologisch ist gesichert, dass es erworbene Risikofaktoren gibt – z.B. fettreiche Ernährung, Schädel-Hirn-Trauma, Schlafstörungen, zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen und systemische Infekte. Darüber hinaus ist bekannt, dass es einen Polymorphismus im Apolipoprotein-E4-Gen gibt (ApoE4-e4), der das Risiko einer Alzheimer-Demenz per se deutlich erhöht und auch das Risiko einer Demenz überproportional steigert, wenn eine der oben genannten erworbenen Risikofaktoren vorliegt. Des weiteren gibt es einen Polymorphismus im gleichen Gen (ApoE4-e2), der das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings weitgehend unerforscht. Daher wurde das Ziel formuliert, die Interaktion zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor (ApoE4-e4) und den häufigsten erworbenen Risikofaktoren in Mausmodellen zu entschlüsseln. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Implikationen für die Vorbeugung beinhalten und zu klinischen Interventionsstudien führen. Arbeitspaket 1 - Herstellung und Charakterisierung der Mauslinien: Hierzu wird das Alzheimer-Mausmodell APP/PS1 mit transgenen Linien verkreuzt, die entweder das humane ApoE2-Gen oder das humane ApoE4-Gen tragen. Dann werden diese Linien und ihre Kontrollgruppen getestet hinsichtlich Amyloidpathologie, Verhalten, Amyloid-Clearance, Neuroinflammation, Funktion der Blut-Hirn-Schranke, elektrophysiologischer Veränderungen und neuro-glialer Netzwerkveränderungen. Arbeitspaket 2 - Interaktion mit erworbenen Risikofaktoren: Die o. g. Mauslinien werden den akquirierten Risikofaktoren Ernährung (fettreich oder fett- und zuckerreich), Schädel-Hirn-Trauma, systemische Entzündung, chronische Minderdurchblutung/Hypoxie und Schlafmangel exponiert und mit o. g. Methoden untersucht. Auch die Signalwege zwischen genetischen und erworbenen Risikofaktoren untersucht.

Ein wesentliches Problem der aktuellen Alzheimer-Forschung besteht in der nur unzureichenden Abbildung der komplexen Lebensumstände, die zur Entwicklung der Krankheit beitragen durch gängige Mausmodelle, die üblicherweise in translationalen Forschungsprojekten eingesetzt werden. ApoE4 ist ein wichtiger und häufiger genetischer Risikofaktor, dessen Rolle für die Pathogenese der Alzheimer Krankheit jedoch noch weitgehend unklar ist. In diesem Projekt wird die Interaktion dieses genetischen Risikofaktors und insbesondere seine Wirkung zusammen mit Faktoren des Lebensstils und anderer erworbener Risikofaktoren untersucht. Hierzu gehören die traumatische Hirnschädigung, die systemische Entzündung, Nahrungs-abhängige Faktoren und pathologische Gefäßveränderungen. Ziel ist es verbesserte Mausmodelle für translationale Untersuchungen der Alzheimer Krankheit zu generieren. Hierzu sollen zwei unterschiedliche genetische Hintergründe analysiert werden. Zum einen werden APP/PS1 transgene Tiere auf einem genetisch vor der Krankheit schützenden Faktor, ApoE-e2, zum anderen auf einem genetisch das Krankheitsrisiko verstärkenden Faktor ApoE-e4 untersucht. In diesem vergleichenden Versuchsansatz werden die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten hinsichtlich der Amyloidpathologie, der Lern- und Gedächtnisdefizite, der Neuroinflammation, der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und elektrophysiologischer Korrelate der Gedächtnisbildung untersucht und Schlüsselbefunde an humanen Proben verifiziert.