Durch Untersuchungen des Proteoms in Gewebeproben nach Induktion einer vaskulären Läsion in in vivo-Modellen sollen neue Signalwege entdeckt und therapeutisch verwertbare Zielmoleküle identifiziert werden. Durch die Harmonisierung und Integration von Daten verschiedener Herkunft und Art wird die Grundlage für eine erfolgreiche Prozessierung derselben geschaffen. Anschließend wird die Visualisierung der Daten mit dem Ziel der Translation in den klinischen Alltag erfolgen. Die Koordination und Steuerung des Konsortiums e:AtheroSysMed erfolgt am DHM. Es wird ein Server installiert und technisch betreut. Auf diesem Server wird ein Datenlager für die verschiedenen Datenquellen aufgebaut. Ferner werden Werkzeuge und Methoden zur Postprozessierung der Daten vorgehalten. Es wird die Draht-induzierte Verletzung der A. femoralis communis am Mausmodell durchgeführt. Als Mausmodelle dienen Wildtyp-Mäuse sowie Mäuse, die für die potenziellen Zielproteine ADAMTS7 und HDAC9 defizient sind. Neben der histologischen Untersuchung des Ausmaßes der Neointima-Bildung wird mittels Laserdissektion Gewebe für die quantitative proteomweite Analyse gewonnen. Das Konsortium wird vom Exekutivkomitee (EK) geleitet und von einem administrativen Projektmanager unterstützt.

Das Ziel ist es, Risikoallele, -genotypen und Kombinationen von Genotypen untereinander sowie mit Umweltfaktoren zu entdecken. Hierfür wird methodische und klinische Expertise mit großen, gut phänotypisierten Datensätzen verbunden. Das Ergebnis sind Kandidaten für funktionelle und bioinformatische Analysen in anderen Teilprojekten. Diese werden außerdem in prospektiven Datensätzen auf ihren prädiktiven Wert untersucht. Diese Analysen sollen für seltene Varianten und im Bezug auf Gen x Gen-Interaktionen durchgeführt werden, teilweise mit Methoden des maschinellen Lernens. Hier ist zu erwarten, dass sich neue Varianten und Paare an Varianten ergeben, die in den anderen Teilprojekten funktionell oder auch auf Ihren prädiktiven Wert hin untersucht werden können und werden.

Das Ziel ist die Entwicklung neuartiger Methoden, die es ermöglichen werden, Integrationsanalysen von OMIC-Daten in prospektiven Kohortenstudien durchzuführen. Auf diese Weise sollen Risikoindikatoren identifizieren sowie der Verlauf koronarer Herzerkrankungen detailliert dargelegt werden. Das Ziel ist weiterhin die Analyse von microRNA Regulation und Fehlregulation in Artherosklerosis. Als primäre Quelle wird die KORA-Plattform dienen, eine mit mehr als 18.000 Probanden repräsentative Zufallsstichprobe der Bevölkerung. Die Datenbank enthält sowohl seltene als auch durchaus verbreitete genomweite SNP-Daten, Vollblut-Methylom und Transkriptom sowie Serum-Metabolom-Daten, wobei die OMICs-Daten zuvor noch aufbereitet werden müssen. Es werden neue, speziell angepasste Tools zur Durchführung der erforderlichen Analysen entwickelt, diese Methoden für die KORA-Daten angewandt und in eAtheromed (LURIC), SHIP, Twins-UK, MORGAM und weiteren internationalen Datensätzen repliziert. Zudem werden Korrelationen zwischen SNPs und den gemessenen microRNAs geschätzt. Der gemeinsame Einfluss der microRNA eQTLs auf Pathways wird untersucht. Dafür wird eine Methode (cross-OMICS enrichment) entwickelt innerhalb eines Bayes’schen Frameworks, mit der solche Pathways identifiziert werden, die primär verändert sind.

Ziel ist die Identifizierung von bei der Entstehung von Schlaganfall und KHK relevanten Genregulationsnetzwerken durch Integration risikoassoziierter single nucleotide polymorphisms (SNPs) aus Genomweiten Assoziationstudien (GWAS) mit vielfältigen öffentlich verfügbaren genomischen und proteomischen Daten (z.B. aus ENCODE, Protein-Protein-Interaktionen, Genkoexpressionsnetzwerke). Viele der in GWAS identifizierten Risko-assoziierten SNPs können bislang nicht funktionell interpretiert werden. Ziel ist daher die Entdeckung neuer regulatorischer Netzwerke, die durch die krankheitsassoziierten SNPs dereguliert werden. Der Fokus liegt auf arteriosklerotischen Erkrankungen, der koronaren Herzkrankheit und dem Schlaganfall. Für die Analysen werden graphische probabilistische Modelle entwickelt, die die Integration verschiedenster Informationsquellen erlauben: Einerseits Genotypisierung der Patienten, Gewebeexpressionsdaten, Ergebnisse anderer Teilprojekte; andererseits öffentliche funktionalgenomische und proteomischen Daten, z.B. aus ENCODE. Durch die statistische Aggregation der Evidenz für die Assoziation einer Vielzahl von genetischen Markern mit ein und demselben zugrundeliegenden regulativen Netzwerk sollten erheblich an statistischer Empfindlichkeit gewonnen werden und gleichzeitig validierbare Hypothesen zur Pathogenese entwickelt werden können.

Atherosklerose ist die häufigste Todesursache in Europa. Bisher zielen die Prävention und Therapie der am meisten beeinträchtigenden Folgeerkrankungen (Koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall) auf die Verbesserung der traditionellen Risikofaktoren ab. Bisher wurden über 50 chromosomale Loci sowohl Lebensstilfaktoren identifiziert, die das Risiko von KHK oder Schlaganfall beeinflussen. Überraschenderweise wirken jedoch nur einige wenige dieser Krankheitsmarker über die traditionellen Risikofaktoren. Entsprechend adressiert die aktuelle Behandlung nicht alle Krankheitsmechanismen. Mit Hilfe bioinformatischer und mathematischer Modellierungen soll im e:AtheroSysMED-Konsortium ein ganzheitliches Verständnis der Mechanismen und Behandlungsoptionen von KHK und Schlaganfall erlangt werden. Ziel des Projekts ist 1) die Schaffung einer innovativen Plattform zur Harmonisierung von komplexen Datensätzen; 2) die Identifizierung von intermediären Krankheitsphänotypen und 3) die Nutzung dieser Erkenntnisse hin zur Implementierung von personalisierten Präventions- und Behandlungsstrategien. Folgende Arbeitspakete werden bearbeitet: Bedeutung von KHK-SNPs für die Regulierung der miRNA-Expression, Identifizierung von Atherosklerose-SNPs in miRNA-Bindungssstellen, Funktionale Validierung von miRNA-Targets, Charakterisierung und therapeutische Modulation von miRNA-Target-Risikofaktoren.

Ziel ist die Identifizierung von Genregulatiosnetzwerken durch die Integration der bekannten Risikoloci für koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall und die Analyse der von single nucleotide polymorphismus (SNPs) vermittelten (Dys)-Regulierung durch micro-RNAs (miRNA) bei der Atherosklerose. Viele der bislang identifizierten Risikoloci und Risikogene können bislang nicht funktionell interpretiert werden. Diese Lücke soll durch die Analyse von Pathways, die im Rahmen der Atherosklerose verändert sind, geschlossen werden. Konkret ist das Ziel, regulatorische Netzwerke, bestehend aus Genen die innerhalb der bisher identifizierten Loci für KHK und Schlaganfall lokalisiert sind, abzuleiten. Es werden mittels Bayesian-Statistik und grafischer Modellierung Genotyp, Phänotyp und Expressionsdaten integriert. Zudem werden vorhergesagte Netzwerke in humanen Endothel-und Glattmuskelzellen validiert. Verschiedene bei der Atherosklerose beteiligte Gene sind posttranskriptional durch miRNAs reguliert. Eigene Daten zeigen bereits, dass SNPs durch Veränderung der miRNA Expression, oder durch die Beeinträchtigung von miRNA Bindungsstellen, das Risiko für die Atherosklerose erhöhen können. Hierzu werden eQTL-Analysen in vaskulären Glattmuskelzellen und anderen Zelltypen durchgeführt. Durch bioinformatische Analysen sollen KHK/Schlaganfall Risiko-SNPs identifiziert werden, die die miRNA-Expression verändern. Zudem werden genomische Daten von KHK- oder Schlaganfall-Patienten mit dem Ziel der Identifizierung von SNPs in miRNA target sites analysiert werden.