Das Ziel von Teilprojekt 1 ist die umfassende Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien nach Trastuzumab-Behandlung; entsprechende Daten für Cetuximab-behandelte Magenkarzinom-Zelllinien stehen entweder bereits aus Voruntersuchungen zur Verfügung oder werden während des laufenden Projektes erhoben. Die Behandlungseffekte werden sowohl auf der phänotypischen Ebene (Motilitäts- und Invasionseigenschaften) als auch auf der molekularen Ebene (Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik) erfasst. Diese Messungen erlauben die Klassifizierung der Zelllinien in Trastuzumab- oder Cetuximab-Responder und Non-Responder Zelllinien. Zeitaufgelöste Behandlungseffekte auf die EGFR- und HER2-Signalwege werden aufgezeichnet. Vorhergesagte Kandidaten für Responsefaktoren zielgerichteter Therapien werden experimentell in vitro validiert werden.

TP3 trägt dazu bei, Moleküleigenschaften mit dem zellulären Phänotyp zu korrelieren. Die Daten werden systematisch analysiert, um daraus überprüfbare Hypothesen abzuleiten, die von den experimentellen Partnern validiert werden, um das Gesamtziel, die Entwicklung eines prädikativen Biomarkers, zu erreichen. TP5 hat eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Translation molekularer Veränderungen in Tumorgeweben von Patienten in Zusammenschau mit den zellexperimentellen und modellbasierten molekularen Szenarien. Eine enge Verzahnung mit dem Wissensmanagement (TP2), in silico-Analysen (TP3, TP4) Zellexperimenten (TP1) und klinischer Validierung (TP6) ist wesentlich. Eine vergleichende in situ-Analyse von Humangeweben und Zelllinien mit der Bildgebenden Massenspektrometrie steht experimentell im Vordergrund. Daneben erfolgen klinisch-histopathologische Validierungen von Biomarkern an Humangeweben.

Das Konsortium strebt die Identifikation von Markern an, die eine Vorhersage von Response oder Resistenz von Magenkarzinomen gegenüber einer Behandlung mit Cetuximab oder Trastuzumab ermöglichen. Im Rahmen von Teilprojekt 4 werden zur Verfügung stehende agenten-basierte Tumorwachstumsmodelle um aktive Motilitätseigenschaften erweitert. Darüber hinaus werden die zellulären Agenten um phänotypische Eigenschaften erweitert, die aus Interaktionsnetzwerken in Teilprojekt TP3 abgeleitet werden. Das neue Tumorwachstumsmodell wird mit 2D in vitro-Motilitätsdaten und mit Wachstumsdaten von 3D-Tumorsphäroiden validiert. Das validierte Modell ist als Werkzeug für die Vorhersage der Auswirkung von Modifikationen physiologischer Parameter auf das Tumorwachstum konzipiert. Auf diese Weise sollen, im Sinne von multiskalen Modellen, zelluläre Eigenschaften in emergente Gewebeeigenschaften übersetzt werden. Schließlich soll der Schritt in den in vivo-Zusammenhang vorbereitet werden, in dem man den Einfluss von spezifischen Motilitätseigenschaften auf die Effizienz von Therapien mit Cetuximab und Tastuzumab untersucht. Auf diese Weise soll ein Werkzeug erstellt werden, das es erlaubt, die Entwicklung von adjuvanten Krebstherapien, die biomechanische Eigenschaften von Tumorzellen beeinflussen, zu unterstützen.

Die systemmedizinische Identifizierung von prädiktiven Biomarkern für die spezifische Therapie von Magenkarzinomen erfordert die Integration und Analyse bestehenden Wissens und experimenteller Daten zur Progression von Magenkarzinomen, um daraus relevante mathematische Modelle mit validierbaren Vorhersagen zu entwickeln. TP2 wendet vorbedingungsfreie Maschinenlernverfahren an, um existierendes Wissen mit datengetriebenen Assoziationen zu erweitern und damit aus den mechanistischen Modellen abgeleitete Wirkmechanismen durch statistisch signifikante biologische Assoziationen abzusichern.

Das Konsortium SYS-Stomach strebt die Identifizierung von Markern an, die eine Vorhersage von Response oder Resistenz von Magenkarzinomen bei Behandlung mit Cetuximab oder Trastuzumab ermöglichen. Im Konsortialverbund identifizierte Biomarkerkandidaten werden im Rahmen von in explorativen klinischen Studien etablierten Tumorkollektiven von Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen validiert.

Das Ziel dieses Vorhabens ist die Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien nach Trastuzumab-Behandlung. Die Behandlungseffekte sollen auf verschiedenen Ebenen (phänotypisch, molekular) und mittels verschiedener Methoden ("Multi-omics") erfasst werden. Von anderen Verbundmitgliedern vorhergesagte Faktoren, die das Wachstum von Magenkarzinomen oder deren Ansprechen auf eine Behandlung beeinflussen, sollen in diesem Vorhaben in vitro überprüft werden.

Ziel ist prädiktive Biomarker (Proteine bzw. Proteinmuster) zu identifizieren und zu validieren, die das Ansprechen bzw. Versagen auf HER2- und EGFR-basierte Therapien anzeigen. Die Umsetzung der Teilprojekte 3 und 5 gliedert sich in mehrere Arbeitspakete. Zunächst wird untersucht, wie abhängig der zelluläre Phänotyp von molekularen Eigenschaften ist. Dann sollen die Signalwege von Cetuximab und Trastuzumab rekonstruiert, und die Signalwegmodelle und Phänotypvorhersage validiert werden. Darüber hinaus werden Biomarkerkandidaten evaluiert, die sich aus bereits bestehen Datensätzen/Studien herleiten. Diese sollen in Geweben aus Patientenkohorten immunhistochemisch bewertet werden. Weiter wird eine proteomische Analyse von Magenkarzinomzelllinien und Sphäroidmodellen zur vertieften Netzwerkanalyse von HER2/EGFR durchgeführt. Schließlich wird mittels bildgebender Massenspektrometrie das Proteom von Geweben aus Patientenkohorten (Therapieansprechen vs. -versagen) untersucht.

Im Vorhaben werden agenten-basierte Tumorwachstumsmodelle um aktive Motilitätseigenschaften erweitert. Darüber hinaus werden die zellulären Agenten um phänotypische Eigenschaften erweitert, die aus Interaktionsnetzwerken in Teilprojekt 3 des Verbundes abgeleitet werden. Das neue Tumorwachstumsmodell wird mit 2D-in-vitro-Motilitätsdaten und mit Wachstumsdaten von 3D-Tumorsphäroiden validiert. Das validierte Modell ist als Werkzeug für die Vorhersage der Auswirkung von Modifikationen physiologischer Parameter auf das Tumorwachstum konzipiert. So sollen, im Sinne von multiskalen Modellen, zelluläre Eigenschaften in emergente Gewebeeigenschaften übersetzt werden. Schließlich soll der Schritt in den in vivo-Zusammenhang vorbereitet werden. Hier wird der Einfluss von spezifischen Motilitätseigenschaften auf die Effizienz von Therapien mit Cetuximab und Tastuzumab untersucht. Auf diese Weise soll ein Werkzeug erstellt werden, das es erlaubt, die Entwicklung von adjuvanten Krebstherapien zu unterstützen, die biomechanische Eigenschaften von Tumorzellen beeinflussen.

Im Vorhaben soll ein semantisches Wissensnetzwerk zur Progression von Magenkarzinomen erstellt werden. Auf der Basis des Netzwerks in Kombination mit experimentellen Daten sollen neue zelluläre Modelle erstellt werden. Weiter soll untersucht werden, ob es typische Gen- oder Proteinexpressionen und -modifikationen gibt, die in ihrer Kombination eine hochspezifische Signatur der Progression des Magenkarzinoms und des Ansprechens auf eine Behandlung ergeben. Die Integration klinischer und experimenteller Daten mit den Ergebnissen der mathematischen Modellierung in ein bestehendes Magenkarzinomwissensmodell wird technisch über die Biomax BioXM (TM) Wissensmanagementumgebung gelöst. Die Extraktion signifikanter experimenteller und modellbasierter Ergebnisse erfolgt durch eine Kombination aus Maschinenlernen und explorativem Datenmining basierend auf neuronalen Netzwerken und klassischer Biostatistik.

Das Ziel des Teilprojektes ist Biomarkerkandidaten zu validieren, die durch den systemmedizinischen Forschungsansatz des Konsortiums identifiziert wurden. Dazu wird deren prädiktiver Wert mittels explorativen klinischen Studien in Tumorkollektiven überprüft, die von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen stammen. Der prädiktive Wert der Biomarkerkandidaten für den Behandlungserfolg einer Therapie mit Cetuximab plus Chemotherapie wird in Tumorproben untersucht werden, die bereits in einer Phase II Studie gesammelt wurden. Diese Biomarkerkandidaten sollen im EXPAND-Kollektiv in den Jahren 4-5 validiert werden. Das Patientenkollektiv für die Validierung von Biomarkerkandidaten für den Behandlungserfolg einer Therapie mit Trastuzumab wird prospektiv etabliert werden. Klinische Behandlungs- und Verlaufsdaten von Patientinnen und Patienten mit Magenkarzinom, die mit Trastuzumab behandelt werden, werden gesammelt und analysiert. In dem Kollektiv der GASTRO-LAP-Studie wird überprüft, ob die Biomarkerkandidaten zur Vorhersage des Behandlungserfolges mit Cetuximab oder Trastuzumab auch einen prädiktiven Wert für die Behandlung mit Lapatinib haben.