Das Vorhaben der Uni Tübingen beschäftigt sich mit der Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC, Lebertumor) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolom und Proteom als molekulare Parameter des Tumors), der Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung, sowie das Management des Konsortiums. Dabei werden folgende Arbeiten durchgeführt: Erfassung und Auswertung klinischer Daten in Zusammenhang mit radiologisch erstellten Reaktionsmustern („Imaging Fingerprint Profiles") und systembiologisch weiterentwickelten prädiktiven Tumormodellen auf die Therapieverfahren medikamentöse Therapie durch Sorafenib oder transarterielle Chemoembolisation (TACE) beim Lebertumor. Funktionelles Imaging und molekulares Profiling von genetisch definierten HCCs nach antiangiogenetischer Therapie. Mausmodelle mit Lebertumoren werden nach antiangiogenetischer Behandlung mittels funktionellem Imaging (PET/MR), metabolomischer Analyse und Transkriptomanalyse untersucht. Durch integrative Datenanalyse sollen Kandidatengene oder Gen-/ Metabolomsignaturen ermittelt werden, die prädiktiv für das Tumoransprechen sind. Identifizierte Kandidatengene sollen im Mausmodell funktionell genetisch validiert werden. Durchführung einer Observationsstudie mit 50 Patienten, die entweder Sorafenib oder TACE erhalten. Im Rahmen des Vorhabens wird eine weitere klinische Studie vorbereitet. Dafür soll das Resistenzmuster von Tumoren unter Therapie erfasst und eine Integration der erhobenen Daten in das prädiktive Systembiologie-Modell durchgeführt werden.

Ziel der Teilvorhaben an der Uni Stuttgart ist die Implementierung und Validierung von Anti-Angiogenese-Therapie-Modellen in ein bereits bestehendes Simulationsframework. Dieses beschreibt das Wachstum vaskulärer Tumore unter Berücksichtigung von subzellulären Prozessen, Zellteilung und -tod sowie Veränderungen des vaskulären Systems durch Adaption und Angiogenese. Die Verteilung von extrazellulären Substanzen wird durch mathematische Gleichungen beschrieben. Die Anti-Angiogenese-Therapie wird systemisch angewandt und durch eine zeitabhängige Wirkstoffkonzentration im vaskulären System in das mathematische Modell integriert. Die TACE-Therapie (Transarterielle Chemoembolisation) führt zu einer Blockierung einzelner Blutgefäße des Gefäßsystems und dadurch zu einer lokalen Nekrose der Tumorzellen. Auf der subzellulären Ebene werden Genregulations- und Interaktionsnetzwerke sowie metabolische Netzwerke integriert. Zur Validierung werden bereits existierende Imaging-Daten (Volumen-Perfusions-Imaging, etc.) verwendet. Detaillierte Parameterstudien sollen dabei helfen, Therapiekombinationen (TACE/Anti-Angiogenese) und das Therapietiming zu optimieren.

In diesem Teilvorhaben entwickelt Chimaera statistische Modelle für die Diagnose und Therapievorhersage von Lebertumoren. Dazu werden in einem ersten Schritt innovative Bildregistrierungsverfahren entwickelt um Daten aus unterschiedlichsten Quellen (PET/SPECT, MR, CT, histologische Schnitte) räumlich aneinander auszurichten. Dies ermöglicht dann aus den miteinander registrierten Daten quantitative, multi-parametrische Informationen zu extrahieren und diese zusätzlich mit Informationen aus der digitalen Pathologie, sowie Omics Daten zu korrelieren. Auf Basis dieser Daten können Modelle abgeleitet werden, die zur Diagnose von Lebertumoren und der Prognose entsprechenden Therapieverläufen genutzt werden können. Die entwickelten Verfahren aus allen Arbeitspaketen werden in eine klinische Bildgebungssoftware integriert, um sie auf einfache Weise den klinischen Kooperationspartnern zugänglich zu machen. Arbeitspakete sind: Entwicklung von Bildregistrierungsverfahren für multi-modale Kleintierdaten (HCC) und digitale Pathologie; Anpassung der Bildregistierungsverfahren an klinische (human) Daten; Entwicklung von Data Mining Methoden zur Erstellung von statistischen Modellen zur HCC-Diagnose und Prognose von Therapieverläufen auf der Basis von Bildgebung, klinischen und Omics Daten.

Das Teilvorhaben 3 beschäftigt sich mit Bioinformatik und ist in zwei Arbeitspakete gegliedert: Arbeitspaket 1 beschäftigt sich mit der Datenintegration und dem Datenmanagement. Arbeitspaket 2 beschäftigt sich mit der Modellierung und Identifizierung relevanter Teilnetzwerke. Dazu wird eine gemeinsame Plattform zum Datenmanagement für das gesamte Konsortium aufgesetzt. Basierend auf den darin enthaltenen Daten werden dann statische Netzwerkmodelle auf mehreren Skalen entwickelt. Identifizierte Targets und Teilnetzwerke werden weiter gereicht an andere Teilvorhaben zur dynamischen Modellierung. Arbeitspaket 1 - Datenintegration und -management. Zur Integration der klinischen klinisch/phänotypischen Daten und der Bildgebungsdaten wird ein Programm entwickelt, das dann die Verwaltung aller Daten in einem Data-Warehouse ermöglicht. Aufsetzen von automatisierten Datenanalysepipelines für die Analyse von Omics-Rohdaten (Variantencalling, Metabolomdatenanalyse, Quantitative Proteomik etc.). Arbeitspaket 2 - Identifizierung relevanter Teilnetzwerke und Targets. Integration der Daten auf den verschiedenen Omics-Leveln (Proteomik, Transkriptomik, Metabolomik, Genomik) und Mapping der Daten auf öffentlich verfügbaren Netzwerkdaten (KEGG, BioCyc, Reactome, DIP, MINT...). Identifikation geeigneter Kohorten mit signifikant verschiedenen Phänotypen (z. B. Responder/Nonresponder, basierend auf Unterschieden in den Bildgebungsdaten) Identifizierung signifikant veränderter Teilnetzwerke und von Targets, die für die Ausbildung der differentiellen Phänotypen verantwortlich sind.