Ziel des Teilprojektes 3 (TP 3) ist die Identifikation seltener, hochpenetranter genetischer Varianten, die zur Entstehung der Schizophrenie (SCZ), bipolaren Störung (BD) und unipolaren Depression (MD) beitragen. In TP 9 werden zelluläre Reprogrammierungs- und Differenzierungstechnologien genutzt, um Nerven- und Gliazellen von Patienten mit ausgewählten psychiatrischen Erkrankungen zu generieren. TP 11 ist für die wissenschaftliche Koordination und das Management des gesamten e:Med-IntegraMent-Verbundes zuständig.

Neuroimaging-Datenbasis: Eine bioinformatische Infrastruktur ist etabliert und mit Daten aus schon durchgeführten BMBF-Projekten (MooDS, Gesunde & Angehörige von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Depression) zusammengeführt.  Diagnostische Marker: Eine Stichprobe von je 80 Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Depression wird mithilfe multivariater statistischer Methoden und Maschinlernalgorithmen analysiert, um diagnostische Marker-Sets zu identifizieren, die a) zwischen den Diagnosekategorien differenzieren und b) transdiagnostische Gemeinsamkeiten anzeigen. Prädiktive Marker und Entscheidungsregeln: es soll festgestellt werden, ob sich die identifizierten Marker-Sets zur Risikovorhersage eignen. In WP3a werden Marker-Sets identifiziert, die Therapieerfolg, Rückfall und die Entstehung von Nebenwirkungen vorhersagen. Dazu werden follow-ups mit bereits untersuchten Patienten durchgeführt. In WP3b werden die Effekte eines genetischen Hochrisiko-Status auf neuronale Mechanismen untersucht.

Es wurde erfolgreich eine Computer-basierte Methode entwickelt, mit der ein umfassendes Protein-Protein-Interaktions-Netzwerk für Proteine, die mit Schizophrenie in Zusammenhang stehen, erstellt. Basierend auf diesem Netzwerk konnten mit bioinformatischen Berechnungen hochverknüpfte Protein-Cluster, also zusammenhängende Gruppen von Proteinen, vorhergesagt werden, die möglicherweise auch im Funktionszusammenhang miteinander in der Entstehung der Krankheit stehen. Nun werden alle Protein-Protein Interaktionen der vorhergesagten Protein-Cluster mit Methoden validiert, die das quantitative Messen von Protein-Interaktionen in humanen Zellen ermöglichen, wodurch weitere Aussagen über die Rolle in der Krankheit ermöglicht werden. So wird zuletzt ein präziser quantitativer Datensatz von Schizophrenie-assoziierten Proteinen, deren Wechselwirkungen und deren biologischen Funktionen in der Krankheit zur Verfügung stehen. Zudem wird dieser Ansatz auf die Bipolare Störung (BS) erweitert.

Epigenetische Prozesse der Genexpression spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Entstehung von neuropsychiatrischen Erkrankungen, sind bisher jedoch nicht ausreichend untersucht. Ziel des Projektes ist es Transkriptom und epigenetische Profile mittels eines systemmedizinischen Ansatzes in Hirngewebe, in Blut und in differenzierten Stammzellen von Patienten zu beschreiben, die an Schizophrenie oder bipolarer Störung leiden. Die Analyse dieser Daten wird dazu beitragen, die Entstehung von neuropsychiatrischen Krankheiten besser zu verstehen und Biomarker und individuelle therapeutische Strategien zu entwickeln.

Untersuchung genetischer Risikomarker und biologischer Pathways für psychiatrische Erkrankungen im Zusammenhang mit psychischen und körperlichen Phänotypen in der Allgemeinbevölkerung: In der zweiten Förderphase sollen die durch den IntegraMent-Verbund bereits identifizierten genetischen Marker für Schizophrenie (SCZ), bipolare (BD) und depressive Störung (MD) hinsichtlich ihrer biologischen Relevanz in spezifischen Pathways untersucht werden. Der Einfluss dieser Pathway-bezogenen genetischen Scores auf psychische und körperliche Phänotypen in der Allgemeinbevölkerung soll analysiert werden, um Hypothesen über das Zusammenspiel von psychischer und körperlicher Pathologie zu generieren. Darüber hinaus soll in diesem Zusammenhang untersucht werden, ob bestimmte Umweltfaktoren im Zusammenspiel mit einer genetischen Prädisposition eine protektive Wirkung haben oder jedoch das Krankheitsrisiko erhöhen.

Das Ziel des Teilprojektes ist es, die Entwicklung eines biologisch geleiteten Klassifikationssystems für Schizophenie, bipolare und majore Depression durch die Identifikation robuster Zusammenhänge von Genotypen und Phänotypen zu erleichtern und Einblicke in die Ursachen der Krankheitsentstehung zu erlangen.

Teilprojekt 2 hat drei Ziele: 1) Identifikation robuster Genotyp-Phänotyp Korrelationen; 2) Bereitstellung einer zentralen Ressource für Biomaterial und Phänotypen und 3) Harmonisierung der Daten-und Biobank mit derjenigen der DGPPN-Kohorte. TP 4 identifiziert multidimensionale Marker (Bildgebung, Genetik, Klinik, Umwelt) für die Prädiktion psychiatrischer Phänotypen und TP 5 untersucht den Einfluss der im Konsortium identifizierten Risikogene und deren Interaktion mit Umweltfaktoren auf die psychische und somatische Gesundheit in der Allgemeinbevölkerung. TP 10 entwickelt Computerprogramme zur Rekonstruktion und Prädiktion neuronaler Dynamik und wendet diese auf Daten von menschlichen Patienten, Angehörigen und Kontrollen an.

Durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in den Bereichen Schizophrenie (SCZ), Bipolare Störungen (BD) und Depression (MD) wird eine steigende Zahl von krankheitsassoziierten genetischen Varianten identifiziert. Darüber hinaus kann durch Integration von Datensätzen mit Hilfe von Mega- und Meta-Analysen eine steigende Zahl von genetischen Risikofaktoren detektiert werden. Das IntegraMent-Konsortium hat zu diesen Entdeckungen einen substantiellen Beitrag geleistet. Basierend auf diesen Ergebnissen hat das Teilprojekt 1 innerhalb der gesamten Förderperiode sechs Ziele definiert, wobei das HMGU an folgenden beteiligt ist: Datenmanagement, Signifikanztests in der Netzwerkmedizin, Integration krankheitsbezogener Interaktionsnetzwerke. Teilprojekt 7 hat innerhalb beider Förderperioden folgende Ziele: 1) In vivo-Validierung der GWAS-basierten genetischen Risikofaktoren; 2) Bestimmung des Einflusses dieser Risikofaktoren auf organismischer Ebene; 3) Bestimmung von SCZ und BD zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen und Signalwegen.

Das TP 6 gliedert sich in drei Teilprojekte (work packages, WP). Das Gesamtziel ist die epigenetische Charakterisierung und Untersuchung von Transkriptomplastizität bei schweren psychiatrischen Erkrankungen. Dabei soll in WP1 post mortem Gehirngewebe aus relevanten kortikalen Gehirnregionen von schizophrenen Patienten verglichen mit gesunden Kontrollen untersucht werden. In WP2 sollen epigenetische Bio-Signaturen und das Transkriptom in peripheren Blutzellen (Lymphozyten) von psychiatrischen Patienten und gesunden Kontrollen aus einer Biobank untersucht werden. In WP3 sollen induzierte pluripotente Stammzellen von psychiatrischen Patienten, die dem Konsortium zur Verfügung stehen, untersucht werden. Ein besonderer Schwerpunkt der 2. Förderphase ist die Interaktion mit den Verbundpartnern mit dem Ziel einer integrierten Analyse der epigenetischen Bio-Signaturen.

Teilprojekt 1 ist mit Datenintegration und Systemmodellierung in psychischen Störungen befasst. Es werden verschiedene analytische Ansätze genutzt, um das Ziel zu erreichen, zu Datenintegration und Systemmodellierung zu gelangen. Die genuinen Beiträge des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie umfassen (als Teil des TP1, das in seiner Gesamtheit in Verbindung mit Prof. Theis, Helmholtz München und Dr. Manuel Mattheisen, Dänemark ausgeführt wird) Analyse der Sequenzierungsdaten, genomweite Analyse von Epistasis und Analyse mit Gaussian Graphical Models auf Bilddaten, um schließlich integrative Netzwerk-Modellierung zu erreichen. Teilprojekt 2a) die Identifikation von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen, welche zur Entwicklung eines auf biologischen Markern basierenden Klassifikationssystems der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen beitragen werden; b) die Bereitstellung von großen Patientenstichproben als zentrale Ressource für die weiteren Subprojekte von Integrament; und c) Ausweitung der Patientenressource des Konsortiums auf eine deutschlandweite multizentrische Kohorte.

In diesem Teilprojekt sollen drei Hauptziele bearbeitet werden: a) robuste Genotyp-Phänotyp-Interaktionen ermitteln und damit die Entwicklung von diagnostischen Klassifikationen auf der Grundlage molekularer Mechanismen mitgestalten; b) für diesen Ansatz geeignete Patientenkollektive einbringen und an der Selektion der zu analysierenden Phänotypen und Genotypen mitwirken und c) die Patientenkollektive erweitern.

Ziel des Vorhabens ist es die molekularen Pathomechanismen psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen. Hierzu wird ein integrativer systemmedizinischer Ansatz verfolgt, um so letztlich bessere und individuelle therapeutische Strategien zu entwickeln. In den hier beschriebenen Teilprojekten soll der Einfluss von  Genom-Umwelt Interaktionen auf die Pathogenese untersucht werden. Dazu werden krankheitsspezifische genetische und epigenetische Prozesse untersucht und auf Systemebene analysiert. Aus dem innerhalb des Konsortiums zur Verfügung stehenden Biomaterial sollen genetische/epigenetische Profile erstellt werden. Diese Daten sollen mit zum Teil schon vorliegenden Daten bzw. mit anderen neu-gewonnenen Parametern z.B. aus der Bildgebung auf Systemebene analysiert werden. So können neue Hypothesen zur Pathogenese von psychiatrischen Krankheiten aufgestellt und überprüft werden. Ziel ist es, auf diese Weise individuelle Therapieansätze zu entwickeln.