Im Verbundprojekt sowie im Rahmen der neun Teilprojekte an der Universität Köln in diesem Vorhaben soll mittels eines multidisziplinären Ansatzes systematisch die komplexen Genotyp-Phänotyp-Zusammenhänge von verschiedenen Krebserkrankungen analysiert werden. In der ersten Förderphase konnten Modulatoren identifiziert werden, die verantwortlich für die Initiation und Progression des Kleinzelligen Lungenkrebses, in KRAS-mutiertem Lungenkrebs und in Neuroblastoma sind. Darauf aufbauend ist es das Ziel in den nächsten zwei Jahren die therapeutische Effizient zu erhöhen, indem die multidimensionalen Transduktions-Diagramme der Initation und Progression von humanen Tumoren untersucht werden. Hierzu werden genetischen Modelle sowie Signalkaskaden in präklinischen Modellen und Patienten verfeinert und systematische Modelle der evolutionären Hierarchie in Krebsgenomen entwickelt. Außerdem werden präklinische Modelle etabliert um computerbasierte Simulationen und Vorhersagen zu validieren. Zur Entwicklung von Multi-Pathway Inhibitoren sollen neue chemische Routen identifiziert werden. Die Ergebnisse werden in die klinische Anwendung überführt.

Langsam aber sicher stellt sich einen Paradigmenwechsel in der Onkologie ein, hin zu einer personalisierten Medizin, die jeden Patienten als Individuum wahrnimmt und auf diese Weise das Potenzial hat, optimierte Therapiestrategien bieten zu können. Spezifische Mutationen einer jeden Tumorentität spielen hierbei eine besondere Rolle, da sie häufig zielgerichtet Angriffspunkte für eine Therapie bieten können. In den vergangen Jahren wurden in diversen Tumorsequenzierungs-Studien viele neue Mutationen identifiziert, wovon einige als sogenannte "driver oncogenes" bezeichnet werden können, die es einem resistenten Tumorzellklon ermöglichen, auf herkömmliche Therapien mit einem "Ausweichen" zu reagieren und beispielsweise als MRD (minimal residual disease, minimale Resterkrankung) zu überdauern. Ziel der zweiten Förderperiode des Verbundprojekts SMOOSE wird es sein, Therapien speziell für das Neuroblastom (NB), dem häufigsten extrakraniellen Tumor im Kindesalter, weiter zu optimieren und effektiver zu machen, indem wir das komplexe Zusammenspiel zellulärer Signalwege in Tumoren, die der Tumorentstehung und -progression zugrunde liegen, noch weiter aufschlüsseln.

Das Ziel des Teilprojekts SP8 im SMOOSE-Forschungsverbund ist die Identifizierung und Entwicklung kleiner organischer Moleküle. Diese sollen verwendet werden um Proteine, die bei Krebserkrankungen relevant sind, zu modelieren und so zu erforschen. Die damit aufgeklärten molekularen Zusammenhänge zwischen Struktur und Wirkung von Arzneimittelvorläufern werden neue Wege in der Entwicklung von Medikamenten aufzeigen. Zunächst sollen biochemische und zelluläre Assay-Systeme etabliert und neue sowie bereits vorhandene Substanzbibliotheken mit diesen Assays durchmustert werden. Die aufgefundenen Screening-Hits werden mit Hilfe computergestützter Verfahren strukturbasiert-chemisch optimiert und anschließend in eigenen sowie im Verbund vorhandenen biologischen Systemen charakterisiert. Herzstück des Teilprojkets sind die Substanz-Screens zur Identifizierung neuer chemischer Startstrukturen. Die Sceens setzten sich zusammen aus Substanzdatenbanken, sowie das für den Transfer der Verbindungen in die biochemischen und zellulären Screeningformate beantragte Gerät zur kontaktfreien Handhabung von Flüssigkeiten.

In diesem Teilprojekt erfolgt die Koordination des Verbundes. Es sollen Modulatoren der Tumorevolution in Neuroblastomen identifiziert und systematische Modelle der Tumorevolution entwickelt werden. Der Zusammenhang zwischen Mutationen und Krankheitsentwicklung unter Therapie wird analysiert werden. Es erfolgt die Entwicklung der Computer- und Dateninfrastruktur. Resistenzmechanismen gegen gezielte Therapeutika sollen identifiziert sowie Krebsgenom-Diagnostikverfahren für die Klinik entwickelt werden. Außerdem wird eine Plattform für die Charakterisierung und Untersuchung von Bronchialkarzinom-Modellen generiert. Desweiteren soll die Rolle von epigenetischen Modulatoren auf die onkogene Abhängigkeit untersucht werden. Es wird eine translationale Plattform etabliert werden und in der klinischen Studie die Rolle von EGFR- und cMET- Inhibitoren untersucht werden.