Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. In der ersten Förderperiode wurden der antioxidative und antiglykierende Metabolit Carnosin sowie die Kinase PI4K2A als mögliche Biomarker für eine HSP aufgrund von pathogenen SPG11 und SPG15-Varianten identifiziert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die gestörte Aktivität von PI4K2A mit einem gestörten Abbau von defekten Zellbestandteilen durch die Autophagie führt. Da der lysosomale Abbau von intrazellulären Ablagerungen für die langfristige Aufrechterhaltung postmitotischer Zellen wie Neuronen entscheidend ist, soll untersucht werden, ob der Prozess der Autophagie durch pharmakologische Modulation von PI4K2A positiv beeinflusst werden kann.