In diesem Vorhaben werden die folgenden Teilprojekte bearbeitet: TP1: Die tiefe Hirnstimulation des Globus pallidus internus ist ein hoch effektives neurochirurgisches Behandlungsverfahren bei Dystonien. Der Stellenwert dieses Verfahrens im Vergleich zur Pharmakotherapie mit Botulinumtoxin bei der zervikalen Dystonie ist bislang ungeklärt.  In einer Studie mit randomisiertem doppelblinden, doppel-dummy Design werden beide Therapieoptionen hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und der Auswirkungen auf die Lebensqualität von Patienten mit zervikaler Dystonie untersucht. Dies ist weltweit die erste Studie, die bei einer neurologischen Erkrankung eine neurochirurgische Intervention mit einer individualisierten pharmakologischen Therapie direkt vergleicht. TP6: In Zusammenarbeit mit Teilprojekt 7 sollen veränderte dopaminerge Signalwege und veränderte neuronale Aktivität im Striatum verschiedener Mausmodelle charakterisiert und neue Konzepte entwickelt werden, wie diese Veränderung mit veränderter Netzwerkaktivität korrelieren. Ferner sollen zelluläre Veränderungen bei isolierten striatalen Interneuronen analysiert werden, um sie mit den Veränderungen zu vergleichen, die mit iPS-zellabgeleiteten Nervenzellen aus Patienten gefunden werden. TP7: Eine N.ischiadicus Nervenläsion am Hinterbein der Ratten bewirkt eine Anpassung im zentralen Nervensystem mit Entwicklung einer Dystonie bei genetischer (DYT1) und pharmakologischer (DYT12) Prädisposition. Diese Anpassungen werden durch Verhaltensanalysen untersucht. Weiterhin wird die Pathophysiologie der Dystonie-Entstehung untersucht mit Fokus auf den zentralen Dopaminstoffwechsel. Mittels FDG-PET werden dystone mit nicht-dystonen DYT1 und DYT12-Ratten verglichen. Ferner erfolgen intrazerebrale Ableitungen neuronaler Aktivität in DYT 1 und DYT12 Modellen.

In diesem vorhaben werden vier Teilprojekte bearbeitet: TP2: Aufbau einer Biobank aus DNA-Proben mit umfangreichen Daten von 3.000 Dystonie-Patienten. Die Datenbank wird Internet-basiert sein und durch TP3 koordiniert. Das Register ist Patienten-Quelle für klinische Studien und Mutationsanalysen zur Charakterisierung von erblichen Dystonie-Formen. TP4: Aufbau einer Biobank aus Hautfibroblasten, induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von Dystonie-Patienten sowie Untersuchungen an aus iPSC differenzierten Neuronen. Es werden 100 Fibroblastenlinien etabliert und von jeweils drei Patienten mit TOR1A-, THAP1- und GNAL-Dystonie iPSC generiert. Letztere werden in Neurone differenziert und die synaptische Transmission mittels patch clamp-Technik untersucht. TP5: Aufklärung der genetischen Ursache bei 10 Dystonie-Patienten mittels Exom-Sequenzierung. Mutationsanalyse der Proben des Registers mit einem Gen-Panel. TP 8: Systematische Untersuchung der Konnektivität und Plastizität in Regelkreisen des Gehirns bei asymptomatischen und symptomatischen TOR1A-, THAP1- bzw. GNAL-Mutationsträgern mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS), Diffusionstensor-Bildgebung (DTI), Konditionierung des Blinzelreflexes, repetitiver TMS (rTMS) und nach Tiefer Hirnstimulation (THS). Modulation der Netzwerkes mit rTMS und Messung entsprechender Parameter. Evaluation der Exzitabilität und Aktivität der Netzwerke bei Patienten mit THS im ON bzw. OFF und Korrelation mit klinischen Zeichen.

Dieses Vorhaben bildet die informationstechnologische Basis für das geplante Register und die Klinische Studie des Deutschen Netzwerks zur translationalen Erforschung und Behandlung dystoner Erkrankungen. Mit Hilfe des Datenerfassungssystems secuTrial wird eine zentrale, internetbasierte Studiendatenbank für klinische, paraklinische, MRT und Biomaterial beschreibende Daten aufgebaut, die es entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen für Datenschutz und -sicherheit erlaubt, diese Daten multizentrisch zu sammeln und zu verwalten. Die Datenbank wird Datenformulare für soziodemographische Daten, zum Krankheitsverlauf, zur Diagnostik und Medikation, zur klinischen Beurteilung, neuropsychologische Messverfahren, zur Lebensqualität, Daten zu Biomaterial und MRTs  enthalten. Parallel dazu wird eine Datenbank zur Verwaltung der Biomaterialien aufgebaut. Als IT-Portal wird die Website des Netzwerks mit Hilfe eines Inhaltsverwaltungssystems erstellt. Der Aufbau der Website ist der erste Arbeitsschritt. Parallel dazu werden in den ersten drei Monaten der Projektlaufzeit die Sprecher des Verbundnetzes bei der Erstellung des Datenschutzkonzeptes unterstützt. Außerdem wird in den ersten zwölf Monaten der Projektlaufzeit die elektronische Prüfbogen-Erstellung für die zentrale Studiendatenbank (Definition der Datensatztabellen, des Datenmodells, Programmierung der Datenformulare, Implementierung aller Vollständigkeits- und Plausibilitäts-Checks, Definition der Testfälle, Testung, Validierung und Dokumentation), das Mapping mit den externen Datenbanken COST und der Dystonia Coalition sowie der Aufbau der Datenbank für die Biomaterial-Administration im Mittelpunkt stehen. In den Monaten 13-18 sollen die Datenbanken durch die Programmierung von Statistiken und Datenreports ergänzt werden. Über die gesamte Projektlaufzeit hinweg wird darüberhinaus die Administration dieser zentralen IT-Komponenten, sowie das Daten- und Usermanagement übernommen.

In diesem Vorhaben werden zwei Teilprojekte bearbeitet: TP8: In diesem Projekt ist eine systematische Untersuchung der Konnektivität und Plastizität in motorischen Basalganglien-Kortex-Regelkreisen bei Dystonie-Patienten mittels der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) und Tiefer Hirnstimulation THS des Globus pallidus internus geplant. TP9: Ziel der Studie ist die Charakterisierung der komplexen Wechselwirkungen von oszillatorischen Konnektivitätsveränderungen in der Kortex-Basalganglien-Schleife und deren Rolle bei der Entstehung dystoner Muskelaktivität mittels simultaner MEG-EMG-LFP Messungen. Arbeitsschritte sind TP8: Modulation motorischer Netzwerke mittels Tiefer Hirnstimulation und rTMS. Die Exzitabilität und Aktivität der zuvor charakterisierten motorischen Netzwerke werden bei Patienten mit DYT 1- und DYT 6 Dystonie, die eine Tiefe Hirnstimulation erhalten, im ON (unter laufender Stimulation) und OFF (bei abgeschaltetem Stimulator) evaluiert und mit den klinischen Zeichen korreliert. TP9: 1. Simultane MEG-EMG-LFP Ruheableitungen bei Patienten mit Dystonie; 2. Modulation von Kortex – Basalganglien Aktivität durch Bewegung; 3. Kortiko – kortikale Netzwerkaktivität in manifestierenden und nicht – manifestierenden Dystonie Genträgern.

In diesem Vorhaben geht es um Musikerdystonien. Die Musikerdystonie ist durch einen aufgabenspezifischen Verlust hochkomplexer Bewegungen beim Spielen eines Instruments gekennzeichnet. Sie bedingt häufige Berufsunfähigkeit und betrifft etwa 1-5% der professionellen Musiker. Neben genetischen Ursachen sind einige andere Triggerfaktoren bekannt. Wir gehen also davon aus, dass der "Phänotyp" Musikerdystonie eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, nämlich Überlastungssyndrome, klassische primäre Dystonie und Angststörungen einschließt. Ziel des Projektes ist es, die oben genannten "Untertypen" der Musiker nach epidemiologischen, psychologischen, neurophysiologischen und genetischen Kriterien zu charakterisieren. Langfristiges Ziel ist eine gezieltere Behandlung zu ermöglichen. Musikerdystonien sollen als Modell für alle aufgabenspezifischen Dystonien dienen. Wir werden 160 Musiker aus unserer Sprechstunde rekrutieren. Daten zur musikalischen Biographie, zur kumulativen Lebensübezeit, zu Auslöseereignissen und zu psychologischen Faktoren werden erhoben. Elektrophysiologische Parameter einschließlich der Messung der motorischen Erregbarkeit und lateralen Inhibition mit TMS, Konnektivitätsmasse und "Resting-State" Erfassung mit EEG-Methoden werden ebenfalls eingesetzt. Die Genotypisierung wird in Zusammenarbeit mit der Gruppe Klein/Lohmann erfolgen. Je nach den Ergebnissen werden dann individuell angepasste Interventionen vorgeschlagen.