Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. In diesem Vorhaben wird die TreatHSP-Koordinierungsstelle fortgeführt. Sie befasst sich mit der Förderung eines kollaborativen Arbeitsumfeldes; der Weiterentwicklung der aufgebauten Infrastruktur für die gemeinsame Nutzung von Daten und Proben; der Einrichtung einer adaptiven Plattform zur Ergebnisvalidierung (Adaptive Outcome Validation Platform, AOVP), die eine Validierung von Studienergebnissen ermöglicht und durch die Einleitung von multizentrischen Studien zur Ergebnisvalidierung und zum natürlichen Verlauf. In der zweiten Förderperiode wird die Entwicklung einer Antisense-basierten RNA-Therapie für die POLR3A-assoziierte HSP angestrebt. Hierbei wird eine mutationsspezifische Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie für eine Spleißvariante in POLR3A entwickelt, die zu einer autosomal rezessiven HSP mit zerebellärer Ataxie führt. Es werden ASOs entwickelt, die die mutierte Spleißstelle sterisch blockieren, und die wirksamsten ASOs werden auf der Grundlage von in vitro-Tests in Patientenzellen ausgewählt.

Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. Im vorliegenden Vorhaben wird die mobile Erfassung HSP-spezifischer Gangparameter mit Hilfe digitaler Technologien weiterentwickelt, um eine objektive Differenzierung zwischen unterschiedlichen Phänotypen zu ermöglichen. Dabei spielt die Erfassung der Sturzgefahr und des Bedarfs an Hilfsmittelversorgung eine wesentliche Rolle. Ferner soll der Pathomechanismus einer durch Mutationen in den Genen SPG11 und SPG15 ausgelösten autosomal-rezessiven komplizierten HSP aufgeklärt werden. Auf der Grundlage von Hinweisen für eine beeinträchtigte lysosomale Funktion in Zellmodellen der SPG11 werden eingehend lysosomale Enzyme in Bioproben von Patienten und in Zellmodellen der SPG11 und SPG15 untersucht. Das therapeutische Potenzial einer Aktivierung lysosomaler Enzymfunktionen wird in diesen Modellen getestet und hierbei auch Substanzen verwendet, die sich bereits in der klinischen Entwicklung bei anderen Erkrankungen befinden.

Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. In der ersten Förderperiode wurden der antioxidative und antiglykierende Metabolit Carnosin sowie die Kinase PI4K2A als mögliche Biomarker für eine HSP aufgrund von pathogenen SPG11 und SPG15-Varianten identifiziert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die gestörte Aktivität von PI4K2A mit einem gestörten Abbau von defekten Zellbestandteilen durch die Autophagie führt. Da der lysosomale Abbau von intrazellulären Ablagerungen für die langfristige Aufrechterhaltung postmitotischer Zellen wie Neuronen entscheidend ist, soll untersucht werden, ob der Prozess der Autophagie durch pharmakologische Modulation von PI4K2A positiv beeinflusst werden kann.

Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. Reaktionen des erworbenen Immunsystems tragen zum Krankheitsverlauf in einem Mausmodell der SPG11 bei und sind durch Immunmodulation behandelbar. Daher verfolgt das Vorhaben folgende Fragen: 1) Ob es aktive Entzündungsprozesse im Nervensystem von SPG11 Patienten gibt; 2) Ob es alternative/supplementäre Ansätze zusätzlich zu immun-modulatorischen Medikamenten gibt; 3) Was die translationalen Implikationen für andere HSP Subtypen sind. Die translationale Relevanz der Neuroinflammation zielt darauf ab, Biomarker für die Entzündung im Nervensystem zu identifizieren und auf Patientenmaterial zu übertragen. Veränderungen dieser Marker könnten ein direktes Rationale und wichtiges Auslesemaß zur Umwidmung etablierter immun-modulatorischer Therapien für die SPG11 liefern. Schließlich wird getestet, ob körperliche Aktivität immun-modulatorische Effekte bei SPG11 hat und degenerative Veränderungen im Nervensystem des Mausmodells abmildert. Die Befunde dieses Vorhabens sollen in anderen HSP Subtypen und deren Modellen getestet werden. Somit leistet das Teilprojekt einen Beitrag zur Etablierung neuer Therapiemöglichkeiten, die zu einer besseren Versorgungsqualität für Menschen mit HSP führen sollen.

Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. Dieses Teilprojekt untersucht die Rolle des Lipidmetabolismus für die Krankheitsentstehung und Therapie der HSP und insbesondere der SPG4- und SPG31-Subtypen. Veränderungen im Lipidstoffwechsel von Neuronen und Astrozyten sollen als spezifische Marker für die Erkrankung sowie als Erfolgsparameter (readout parameter) für pharmakologische Interventionen etabliert werden. Die pharmakologische Beeinflussung des Lipidstoffwechsels soll als neue Therapieoption für die SPG4 und SPG31 untersucht werden.

Zur Durchführung von klinischen Studien sind validierte Qualitäts- und Evidenzkriterien (Outcome-Parameter) eine Grundvoraussetzung. Bestehende Messparameter spiegeln häufig relevante spezifische Aspekte und Konzepte der Patienten und der Betreuungspersonen nicht wider. Für die hereditäre spastische Spinalparalyse (HSP) existiert kein Konzept von spezifischen Patienten-orientierten Outcome-Parametern, die die Schwere einer Erkrankung und den Einfluss einer Behandlung evidenzbasiert messen. Das Projekt wird mit der von dem "International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)" vorgeschlagenen Methode mittels eines interaktiven, qualitativen und quantitativen Validierungsprozesses deutschsprachige Outcome-Parameter für Patienten und Betreuungspersonen entwickeln. Dabei werden Patienten, Betreuungspersonen, Patientenorganisationen und Wissenschaftler des "TreatHSP.net" Netzwerkes während der Generierung der Parameter bei jedem einzelnen Schritt der Entwicklung und der Validierung mit eingebunden, damit die Parameter spezifisch auf die HSP abgestimmt sind. Das neu entwickelte Messinstrument wird anschließend in das bestehende HSP-Register implementiert und das Register um ein Portal für Patienten und Betreuungspersonen erweitert. Dies wird dazu dienen den natürlichen Verlauf der HSP zu messen, die Bedürfnisse der HSP-Patienten und der Betreuungspersonen besser zu erfassen und die klinischen Symptome der HSP besser abzubilden.

Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine fortschreitende, unheilbare neurologische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Schwäche und Spastik der unteren Gliedmaßen aufgrund Degeneration der Axone kortikaler Bewegungsneuronen, die bewusste Bewegungen ermöglichen. Diese Neuronen sind glutamaterg und stellen synaptische Kontakte zu spinalen Bewegungsneuronen her, die die Muskeln aktivieren. Mutationen in SPG7 gehören zu den häufigsten Ursachen rezessiver oder spontaner HSP. SPG7 kodiert für Paraplegin, eine mitochondriale Protease, die an der Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine der inneren Membran und an der Reifung spezifischer Substrate beteiligt ist. In Abwesenheit von Paraplegin zeigen Mitochondrien eine abnormale Calcium-Aufnahme und schwellen an. Es wird in diesem Projekt ein zuvor entwickeltes Spg7-Mausmodell verwendet, das die Hauptmerkmale der menschlichen Form der Erkrankung nachbildet, um die Mechanismen, die zur Erkrankung führen, verstehen zu lernen und mögliche neue therapeutische Ansätze aufzuzeigen. Ziele sind: 1) Gemeinsamkeiten der pathogenen Mechanismen bei SPG7-HSP und anderen, nicht-mitochondrialen Formen der HSP oder der Wallerian-Degeneration zu verstehen, um neue Wege zur therapeutischen Intervention aufzuzeigen; 2) Die möglichen Vorteile einer Behandlung mit dem Antibiotikum Ceftriaxon zu untersuchen, das die Expression des astrocytischen Glutamattransporters EAAT2 erhöht. Möglicherweise verlängert die Begrenzung glutamaterger Stimulation betroffener Neuronen ihre Überlebensdauer, indem die Anhäufung von Calcium vermindert wird. Diese präklinischen Experimente sollen die Rolle von mitochondrialer Calcium-Fehlverarbeitung aufklären und therapeutische Ansätze für HSP aufzeigen.