Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine fortschreitende, unheilbare neurologische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Schwäche und Spastik der unteren Gliedmaßen aufgrund Degeneration der Axone kortikaler Bewegungsneuronen, die bewusste Bewegungen ermöglichen. Diese Neuronen sind glutamaterg und stellen synaptische Kontakte zu spinalen Bewegungsneuronen her, die die Muskeln aktivieren. Mutationen in SPG7 gehören zu den häufigsten Ursachen rezessiver oder spontaner HSP. SPG7 kodiert für Paraplegin, eine mitochondriale Protease, die an der Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine der inneren Membran und an der Reifung spezifischer Substrate beteiligt ist. In Abwesenheit von Paraplegin zeigen Mitochondrien eine abnormale Calcium-Aufnahme und schwellen an. Es wird in diesem Projekt ein zuvor entwickeltes Spg7-Mausmodell verwendet, das die Hauptmerkmale der menschlichen Form der Erkrankung nachbildet, um die Mechanismen, die zur Erkrankung führen, verstehen zu lernen und mögliche neue therapeutische Ansätze aufzuzeigen. Ziele sind: 1) Gemeinsamkeiten der pathogenen Mechanismen bei SPG7-HSP und anderen, nicht-mitochondrialen Formen der HSP oder der Wallerian-Degeneration zu verstehen, um neue Wege zur therapeutischen Intervention aufzuzeigen; 2) Die möglichen Vorteile einer Behandlung mit dem Antibiotikum Ceftriaxon zu untersuchen, das die Expression des astrocytischen Glutamattransporters EAAT2 erhöht. Möglicherweise verlängert die Begrenzung glutamaterger Stimulation betroffener Neuronen ihre Überlebensdauer, indem die Anhäufung von Calcium vermindert wird. Diese präklinischen Experimente sollen die Rolle von mitochondrialer Calcium-Fehlverarbeitung aufklären und therapeutische Ansätze für HSP aufzeigen.