Der nationale Forschungsverbund CONNECT-GENERATE hat die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Menschen mit autoimmunen Enzephalitiden zum Ziel, einer seltenen aber behandelbaren Form der Hirnentzündung. Diese Ziele sollen erreicht werden durch 1) eine Intensivierung und Professionalisierung des nationalen Registers; 2) die strukturierte Vernetzung von nationalen und internationalen Biomaterialbanken; 3) die Integration von Forschungsprojekten zu genetischen Ursachen, bildgebenden Charakteristika, immunologischen Grundlagen und molekularen Netzwerkeffekten und 4) die Erforschung der Wirksamkeit Plasmazell-gezielter Therapeutika bei schweren Enzephalitiden. Erkenntnisse bei Diagnostik und Therapie Antikörper-assoziierter autoimmuner Enzephalitiden können möglicherweise modellhaft auch auf andere häufige und seltenere neuroimmunologische Erkrankungen – beispielsweise Untergruppen der Multiplen Sklerose oder der Neuromyelitis optica Spektrums Erkrankungen - übertragen werden. Das Vorhaben ist Teil des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung Autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE). Dieses konnte in den letzten Jahren einen wichtigen Beitrag zur nationalen Vernetzung von Behandlern und Forschern sowie Behandlern und Patienten leisten. Das Netzwerk bietet bereits jetzt regelmäßige Informationsbriefe, serverbasierte Register, pseudonymisierte klinische Daten und Biomaterialien für Forschungsprojekte und deren Koordination.

Die N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Enzephalitis ist der Prototyp einer neuen Gruppe von autoimmunen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die sich durch Autoantikörper gegen neuronale Oberflächenproteine auszeichnen, sogenannte autoimmune Enzephalitiden. Bei der NMDAR-Enzephalitis sind die Autoantikörper gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet. Der NMDAR ist ein Glutamatrezeptor und insbesondere wichtig für die synaptische Plastizität und neuronale Netzwerkregulation. Das Ansprechen auf Immuntherapie sowie erste experimentelle Studien belegen eine direkte pathogene Wirkung der Autoantikörper. So führen NMDAR-Antikörper zu einer Internalisierung der Rezeptoren und zu einer Verminderung der Rezeptorfunktion. Im Tiermodell der NMDAR-Enzephalitis bewirken die Antikörper eine Verminderung der synaptischen Plastizität. Das Vorhaben legt einen besonderen Fokus auf die Auswirkungen der NMDAR-Antikörper auf die neuronale Netzwerkaktivität im Hippocampus. Im passiv-Transfer-Tiermodell wird mittels langdauernder intraventrikulärer Applikation von Patientenantikörpern aus dem GENERATE Netzwerk geprüft, wie diese Antikörper, die gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet sind, das Gleichgewicht der neuronalen Netzwerkaktivität beeinflussen. Hierzu wird mittels patch-clamp-Technologie die neuronale Erregbarkeit sowie GABAerge und glutamaterge Signalwege in akuten Schnitten dieses Tiermodells überprüft. Ein Ungleichgewicht der neuronalen Erregbarkeit könnte spezifischen Symptomen dieser Erkrankung zugrunde liegen. Die Kenntnis dieser pathologischen Vorgänge könnte Optionen für zielgerichtete Therapieverfahren eröffnen, die über eine reine Immuntherapie hinausgehen.

Das Ziel dieses Teilprojektes von CONNECT-GENERATE ist es, die Sammlung von Bioproben von Patienten mit Autoimmunencephalitiden, die in das klinische GENERATE-Register eingeschlossen worden sind (Teilprojekt TP1), deren Prozessierung und -lagerung sowie die Logistik der Vergabe an die Wissenschaftler im CONNECT-GENERATE-Konsortium, insbesondere der Teilprojekte TP3, TP4 und TP5, optimal zu organisieren. In diesem Rahmen soll die Qualität der Bioproben als auch deren Verfügbarkeit verbessert werden, dies vor allem durch ein dezentrales Biobanknetzwerk mit entsprechender IT-Infrastruktur. Ferner soll die Qualität der Laborergebnisse für die Testung auf antineuronale Antikörper, die zur Diagnose von Autoimmunencephalitiden eine wichtige Rolle spielen, verbessert und innerhalb des Netzwerkes harmonisiert werden.