Cholestase ist eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Sie kann verursacht werden durch Veränderungen in verschiedenen Genen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet. Schwere Formen treten bei einem von 50.000 Neugeborenen auf und verursachen oft bereits im Säuglingsalter eine Schädigung der Leber. Dies kann zur Entwicklung von Leberkrebs sowie zum Organversagen führen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe der Cholestase dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, fehlen. Ziel des Verbundes HiCHOL ist es daher, die der Krankheit zugrunde liegenden Veränderungen in den Genen zu identifizieren und genauer zu analysieren. Ein Register sammelt klinische Daten von Patientinnen und Patienten, um so den Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen und dadurch die Diagnosemöglichkeiten zu optimieren. Außerdem sollen die Auswirkungen der Erkrankung sowie neuer Therapien auf die Zusammensetzung des Darmmikrobioms untersucht werden. Durch verschiedene Zellmodelle sollen die Krankheitsmechanismen aufgeklärt und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien untersucht werden. In diesem Vorhaben sollen die molekularen und klinischen Auswirkungen veränderter Gene mit Hilfe von 3D-Computer-Modellierung unter Verwendung von Algorithmen des maschinellen Lernens vorhergesagt werden. Das Tool wird mit Modelldaten der Verbundpartner entwickelt und validiert und trägt zu einem besseren Verständnis der Auswirkungen von Veränderungen auf molekularer und zellbiologischer Ebene bei. Darüber hinaus wird das Register weiter ausgebaut, um klinische Daten Betroffener zu sammeln und somit den Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen.

Cholestase ist eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Sie kann verursacht werden durch Veränderungen in verschiedenen Genen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet. Sie umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern reicht. Letztere treten bei einem von 50.000 Neugeborenen auf und verursachen oft bereits im Säuglingsalter eine Schädigung der Leber. Dies kann zur Entwicklung von Leberkrebs sowie zum Organversagen führen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe der Cholestase dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, fehlen. Ziel des Verbundes HiChol ist es daher, die der Krankheit zugrunde liegenden Veränderungen in den Genen zu identifizieren und genauer zu analysieren. Ein Register sammelt klinische Daten von Patientinnen und Patienten, um so den Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen und dadurch die Diagnosemöglichkeiten zu optimieren. Außerdem sollen die Auswirkungen der Erkrankung sowie neuer Therapien auf die Zusammensetzung des Darmmikrobioms untersucht werden. Durch verschiedene Zellmodelle sollen die Krankheitsmechanismen aufgeklärt und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien untersucht werden. In dem vorliegenden Vorhaben werden neue krankheitsverursachende Gene durch umfassende Analysen identifiziert. Außerdem werden in einem Zellmodell Auswirkungen von Genveränderungen auf zellulärer Ebene charakterisiert. Ebenso wird der Einfluss potenzieller Medikamente im Zellmodell untersucht. Darüber hinaus werden die Auswirkungen der Erkrankung auf das Darmmikrobiom analysiert.

Cholestase bezeichnet eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Ursache einer Cholestase können Mutationen in verschiedenen Genen darstellen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern den sogenannten progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) reicht. Letztere treten bei 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10-15% der angeborenen Störungen der Gallebildung verantwortlich. Die Auswirkungen der Gendefekte bewirken oftmals bereits im Säuglingsalter eine defekte Gallebildung und führen durch die damit verbundene kontinuierliche Schädigung der Leber zur Entwicklung einer Leberzirrhose, von Leberkrebs sowie zum Organversagen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen fehlen. Ziel des Konsortiums ist das Identifizieren von Mutationen, die schwerwiegenden hereditären intrahepatischen Cholestasen zugrunde liegen. Außerdem sollen die Auswirkungen von gefundenen Mutationen auf den Krankheitsverlauf durch Etablierung eines Krankheitsregisters sowie durch Untersuchungen in Zellkultur, an leberzellartigen humanen Zellen und an Organoidkulturen aufgeklärt und kompensatorische Mechanismen identifiziert werden. In dem Vorhaben werden Patientenproben auf genetische Ursachen untersucht. Des Weiteren werden aus Zellen von Betroffenen Modellsysteme hergestellt, die die (Fehl-)Funktion der Zellen in der Leber und somit die Krankheitsursachen analysieren.