Cholestase bezeichnet eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm. Ursache einer Cholestase können Mutationen in verschiedenen Genen darstellen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind. Diese Störungen werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern den sogenannten progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) reicht. Letztere treten bei 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10-15% der angeborenen Störungen der Gallebildung verantwortlich. Die Auswirkungen der Gendefekte bewirken oftmals bereits im Säuglingsalter eine defekte Gallebildung und führen durch die damit verbundene kontinuierliche Schädigung der Leber zur Entwicklung einer Leberzirrhose, von Leberkrebs sowie zum Organversagen. Die Lebertransplantation stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für schwerwiegende Verläufe dar. Medikamentöse Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen fehlen. Ziel des Konsortiums ist das Identifizieren von Mutationen, die schwerwiegenden hereditären intrahepatischen Cholestasen zugrunde liegen. Außerdem sollen die Auswirkungen von gefundenen Mutationen auf den Krankheitsverlauf durch Etablierung eines Krankheitsregisters sowie durch Untersuchungen in Zellkultur, an leberzellartigen humanen Zellen und an Organoidkulturen aufgeklärt und kompensatorische Mechanismen identifiziert werden. In dem Vorhaben werden Patientenproben auf genetische Ursachen untersucht. Des Weiteren werden aus Zellen von Betroffenen Modellsysteme hergestellt, die die (Fehl-)Funktion der Zellen in der Leber und somit die Krankheitsursachen analysieren.