Das Ziel der beiden Teilprojekte 1 und 4 ist es, im Verbund die Wirkweise von Kortison und den PDGF-Signalweg als therapeutischen Ansatzpunkt aufzuklären. Im TP1 wird das PDGF Signalsystem in der Niere in vitro und in vivo in der FSGS untersucht. Durch zell-spezifische genetische Inaktivierung in vivo, soll letztlich die Bedeutung des PDGF für die FSGS nachgewiesen werden. In präklinischen Studien wird PDGF in FSGS Tiermodellen manipuliert. Im TP4 wird der Wirkmechanismus einer bereits etablierten und wirksamen Therapie, dem Kortison, in der FSGS in vivo und in vitro untersucht. Pilotdaten legen nahe, dass auch Antikortson wirksam sein könnte. Im Konsortium werden die Experimente in Zebrafisch komplementiert. Eine Translation der Ergebnisse in Spezialambulanzen wird angestrebt.

Das Ziel des Teilprojekts 2 ist es, im Verbund durch die Nutzung des Zebrafischmodells neue Erkenntnisse zum Krankheitsmechanismus und neue Wirkstoffe zur Behandlung der FSGS beizutragen. Das Teilprojekt nutzt in innovativer Weise den Zebrafisch als Modellorganismus. Mittels 2-Photonenmikroskopie an der lebenden Zebrafischlarve und durch Omics-Analysen werden die molekularen Mechanismen bei Schädigung und Verlust von Podozyten untersucht. Des Weiteren werden Wirkstoffe, die aus den Untersuchungen im Teilprojekt abgeleitet werden und die aus den anderen Teilprojekten hervorgehen, an der Zebrafischlarve daraufhin untersucht, ob sie die Schädigung und den Verlust von Podozyten mindern können.

Das Ziel des Teilprojekts 5 ist es, die Rolle des Tryptophanstoffwechsels für den Podozyten, den hauptsächlich und initial betroffenen Zelltyp bei der FSGS weiter aufzuklären und im Verbund durch unsere Expertise mit Proteinurie im Zebrafischmodells neue Erkenntnisse zum Mechanismus und zur Behandlung der FSGS beizutragen. Das Teilprojekt nutzt kultivierte Podozyten, Parietalzellen und den Zebrafisch als Modellorganismus um die Rolle des Tryptophan-/Kynureninstoffwechsels bei der Entstehung der FSGS weiter aufzuklären. Dazu werden Effekte von verschiedenen Einzel- und Kombinationsknockdown-Experimenten verschiedener Enzyme, die zuvor einzeln in Podocyten und Parietalzellen charakterisiert wurden, auf die Phänotyp- und Proteinurieentwicklung überprüft. Tryptophan-Metabolite werden in den knockdown-Larven und im Patientenurin analysiert und in Kollaboration mit Partnern des Verbundes werden glomeruläre Transkriptomanalysen und Analysen in Biopsien von FSGS- und MCD-Patienten durchgeführt.