Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal- und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathischen Schmerzen führen können. Durch die starke paraloge Konservierung und die grundlegende Funktion von Kanälen und Transportern zur Regulierung der neuronalen Erregbarkeit sind die pathophysiologischen und therapeutischen Prinzipien bei den verschiedenen Krankheitsbildern gleich. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. Neben der Fokussierung auf zugelassene 'repurposed' und verfügbare Medikamente werden Antisense-Oligonukleotide (ASOs) als therapeutische Optionen in Modellsystemen untersucht. Es wurden erfolgreich retrospektive Analysen, n-of-1-Studien und Fallserien durchgeführt, die eindeutig auf einen klinischen Nutzen von Na+- und K+-Kanalmodulatoren hinweisen. Screening-Ansätze und spezifische Recherchen ergaben neue ‚repurposed drugs‘, die nun in Modellsystemen und bei Patienten und Patientinnen untersucht werden sollen. Das NICATD-Register wird erweitert, die Prognoseinstrumente verbessert und die erfolgreiche Strategie der Gremien zur Festlegung von molekular-therapeutischen Ansätzen und die individuelle Expertenberatung fortgesetzt. Es wird ein standardisiertes Verfahren für das Repurposing von Arzneimitteln und ein ‚Clinical Decision Support System‘ eingeführt, das der klinischen und wissenschaftlichen Gemeinschaft auf breiter Basis zur Verfügung gestellt werden soll. Die Universität Tübingen koordiniert den Verbund, untersucht die Pathopysiologie Transporter- und Ionenkanälenmutatione bei Ataxi, Migräne und Anfällen sowie neue Behandlungsmöglichkeiten.

Der Forschungsverbund Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal - und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathische Schmerzen führen können. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. In diesem Vorhaben werden dabei, basierend auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode, folgende wissenschaftliche Ziele verfolgt: 1) Erweiterung des bestehenden Registers für die Präzisionsmedizin bei seltenen neurologischen Kanalopathien / Transporterkrankheiten durch die Entwicklung einer Patientenschnittstelle und die Integration weiterer Krankheitsbilder; 2) Etablierung eines Clinical Decision Support Systems (CDSS) und 3) Erweiterung kombinierter in silico-Vorhersageinstrumente für die Phänotyp-Prognose, die Pathogenität von Varianten und Therapieoptionen, die in das CDSS integriert werden sollen.

Der Forschungsverbund Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal - und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathische Schmerzen führen können. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. Ziel des Vorhabens ist es, neue Therapien für KCNT1 assoziierte Kanalerkrankungen zu finden. KCNT1 Kanäle sind im zahlreich im ZNS vorhanden und spielen dort eine wichtige Rolle in der Kontrolle neuronaler Erregbarkeit. Mutationen in KCNT1 Kaliumkanälen führen zu einer Form der epileptischen Enzephalopathien, die mit schwerwiegenden Entwicklungsverzögerungen einhergehen und die häufig therapieresistent sind. Bislang sind keine Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen erhältlich. In der ersten Förderperiode konnten bereits zugelassene ("repurposed") Medikamente als Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen in Zellkulturen identifiziert werden. Das Ziel in dieser Förderperiode ist es, die potenzielle Wirksamkeit dieser Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen für die Normalisierung von Krampfanfällen und die Prävention von Hirnentwicklungsstörungen in Mausmodellen auszuwerten. Um die experimentelle Basis für n-of-1-Studien in Patienten mit KCNT1-assoziierten Kanalopathien zu bilden, wird getestet, ob die KCNT1-blockierende Funktion dieser Medikamente auch bei KCNT1 Kanälen mit speziellen Patienten-spezifischen Mutationen erhalten bleibt. Diese experimentelle, translationale Strategie wird in vivo-Belege für das klinische Potenzial der identifizierten Medikamente als wirksame neue Behandlungsoption für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien erbringen.

Der Forschungsverbund Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal - und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathische Schmerzen führen können. Durch die starke paraloge Konservierung und die grundlegende Funktion von Kanälen und Transportern zur Regulierung der neuronalen Erregbarkeit sind die pathophysiologischen und therapeutischen Prinzipien bei den verschiedenen Krankheitsbildern gleich. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. In diesem Vorhaben wird die Pathophysiologie von SLC1A2/EAAT2-assoziierten epileptischen Enzephalopathien mit einer Kombination von Elektrophysiologie, Immunhistochemie, Fluoreszenz-Lifetime-Mikroskopie und funktionalen Tiermodellen untersucht. Eine durch Antisense-Oligonukleotide vermittelte Verringerung der EAAT2-Anionenströme wird als neuer therapeutischer Ansatz für diese Krankheiten getestet. Ferner stellt das Vorhaben Plattformen für die Bildgebung und für physiologische Studien in präsynaptischen Nervenendigungen zur Verfügung, um die funktionellen Folgen von Varianten in präsynaptisch lokalisierten Ionenkanälen in Knock-in-Mausmodellen oder neuronalen Kulturen zu bestimmen. Das Vorhaben trägt zu der Identifizierung neuer Therapiemöglichkeiten bei und könnte so die medizinische und rehabilitative Versorgung von Patienten verbessern.

Der Forschungsverbund Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal - und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathische Schmerzen führen können. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. Ziel des Vorhabens ist es, neue Therapien für KCNT1 assoziierte Kanalerkrankungen zu finden. KCNT1 Kanäle sind im zahlreich im ZNS vorhanden und spielen dort eine wichtige Rolle in der Kontrolle neuronaler Erregbarkeit. Mutationen in KCNT1 Kaliumkanälen führen zu einer Form der epileptischen Enzephalopathien, die mit schwerwiegenden Entwicklungsverzögerungen einhergehen und die häufig therapieresistent sind. Bislang sind keine Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen erhältlich. In der ersten Förderperiode konnten bereits zugelassene ("repurposed") Medikamente als Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen in Zellkulturen identifiziert werden. Das Ziel in dieser Förderperiode ist es, die potenzielle Wirksamkeit dieser Blocker von KCNT1-Kaliumkanälen für die Normalisierung von Krampfanfällen und die Prävention von Hirnentwicklungsstörungen in Mausmodellen auszuwerten. Um die experimentelle Basis für n-of-1-Studien in Patienten mit KCNT1-assoziierten Kanalopathien zu bilden, wird getestet, ob die KCNT1-blockierende Funktion dieser Medikamente auch bei KCNT1 Kanälen mit speziellen Patienten-spezifischen Mutationen erhalten bleibt. Diese experimentelle, translationale Strategie wird in vivo-Belege für das klinische Potenzial der identifizierten Medikamente als wirksame neue Behandlungsoption für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien erbringen.

Der Forschungsverbund Treat-ION hat das Ziel, das Wissen zur Diagnose und Behandlung seltener neurologischer Ionenkanal - und Transportererkrankungen zu erweitern, welche beispielsweise zu Epilepsie, Ataxie, Migräne oder neuropathische Schmerzen führen können. Durch die starke paraloge Konservierung und die grundlegende Funktion von Kanälen und Transportern zur Regulierung der neuronalen Erregbarkeit sind die pathophysiologischen und therapeutischen Prinzipien bei den verschiedenen Krankheitsbildern gleich. Das Ziel ist es, Erkenntnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in Zell-, Tier- und Humanmodellen in mechanistisch basierte (Präzisions-)Therapien umzusetzen. Die experimentellen Modelle werden durch in silico-Instrumente zur Vorhersage der funktionellen Folgen von Varianten und zur Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen ergänzt. Das Vorhaben untersucht in Zusammenarbeit mit Tübingen kortikale Streudepolarisationen (CSD) bei SLC1A3-Knock-in Mäusen in vivo, um ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der CSD zu erlangen. Dazu wird eine neuartige Plattform zur Untersuchung von CSDs in vivo eingerichtet. Hierfür wird ein neues AAVirus-basiertes Modell verwendet, mit dem CSDs nicht-invasiv mittels optogenetischer Stimulation ausgelöst und ebenfalls nicht-invasiv mittels Fluoreszenz-Meso-Bildgebung gemessen werden können. Die in vivo-Versuche werden an unbehandelten und an mit Antisense-Oligonukleotiden behandelten Tieren durchgeführt. Zusätzlich wird durch Messungen der zerebralen Durchblutung versucht, die Mechanismen der Hemiplegie bei bestimmten Migräneformen zu eruieren. Das Vorhaben trägt zu der Identifizierung neuer Therapiemöglichkeiten bei und könnte so die medizinische und rehabilitative Versorgung von Patienten verbessern.

KCNT1-Genmutationen sind mit früh beginnenden epileptischen Enzephalopathien assoziiert, die auf konventionelle antikonvulsive Therapien nur unzureichend ansprechen. Projektziel ist die Identifizierung spezifischer Blocker für die Behandlung von KCNT1-assoziierten Epilepsien. Neue KCNT1-Blocker werden mit Zell-basierten Hochdurchsatz-Screenings (HTS) von zugelassenen (Repurposing) sowie neuartigen Substanzen (Small-Molecule-Datenbanken) identifiziert. Positive Screening-Ergebnisse werden in Zellkulturexperimenten verifiziert und ihre akuten und chronischen Effekte auf die neuronale Erregbarkeit und die Netzwerkerregbarkeit mittels elektrophysiologischer Ableitungen in vitro und in vivo in Mäusen mit mutierten KCNT1-Kanälen untersucht. Das Endziel dieses translationalen Projekts besteht in der Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten für KCNT1-assoziierte epileptische Enzephalopathien.

Das Vorhaben hat zum Ziel, die zelluläre Pathophysiologie von Ataxie, Epilepsie und Migräne in menschlichen Krankheiten, die mit Mutationen in SLC1A3 assoziiert sind, zu verstehen und neue therapeutische Zugänge für diese Erkrankungen zu identifizieren. Dazu werden für alle bekannten SLC1A3 Mutationen resultierende Änderungen der Funktion von EAAT1 Glutamattransportern in zellulären Systemen detailliert beschrieben. Für zwei ausgewählte Mutationen werden die Auswirkungen dieser Funktionsänderungen auf die Kleinhirnfunktion in transgenen Tieren analysiert. An diesen Tieren wird ein postulierter Pathomechanismus, nämlich dass eine pathologische Steigerung des Chloridausstroms aus Gliazellen im Kleinhirn zur Apoptose führt, geprüft und Therapiekonzepte getestet, die diesen Pathomechanismus adressieren.

Treat-ION formt ein Netzwerk von Klinikern und Wissenschaftlern in ganz Deutschland, um das Wissen über das Erkennen und Behandeln seltener neurologischer Ionenkanal- und Transportererkrankungen (NICATD) voranzutreiben. Die NICATD umfassen eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen und Symptome wie Entwicklungsverzögerung, Epilepsie, episodische und chronische Ataxie, Migräne und andere, die häufig in Kombination auftreten oder durch Mutationen in den gleichen Kanälen verursacht werden. Aufgrund der gemeinsamen Grundfunktion von Kanälen und Transportern neuronale Erregbarkeit und ionische Homöostase zu regulieren, werden auch die pathophysiologisch und therapeutischen Prinzipien über die Krankheiten hinweg geteilt. Das Hauptziel von Treat-ION ist es, Ergebnisse aus genetischen und pathophysiologischen Studien in wirkungsvolle und individualisierte Therapien zu überführen. Die Arbeiten in diesem Projekt werden sich auf therapeutische Studien in zellulären, tierischen und humanen Modellen konzentrieren, welche durch in silico-Studien für neue Behandlungen flankiert werden, um zukünftig bessere Vorhersagen für die funktionellen Folgen von Mutationen für therapeutische Zwecke und zelluläre Drogenscreens treffen zu können. Der Fokus liegt hier auf genehmigten und verfügbaren "neuverwendeten" Arzneimitteln. Die Ergebnisse erfolgreich durchgeführter Individualstudien und drei bereits initiierter Studien zu spezifischen seltenen Kanalstörungen werden für die Projektarbeit in Treat-ION herangezogen. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit und das (zugewonnene) Wissen der Experten werden systematisch in einem strukturierten molekularen therapeutischen Gremium im Rahmen der Deutschen Akademie für seltene neurologische Erkrankungen (DASNE) weitergegeben.