Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. Mutationen in SPG7 gehören zu den häufigsten Ursachen rezessiver oder spontaner HSP. SPG7 kodiert für Paraplegin, eine mitochondriale Protease, die an der Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine der inneren Membran und an der Reifung spezifischer Substrate beteiligt ist. Im vorliegenden Vorhaben wird ein zuvor entwickeltes Spg7-Mausmodell verwendet, das die Hauptmerkmale der menschlichen Form der Erkrankung nachbildet, um die Mechanismen, die zur Erkrankung führen, verstehen zu lernen und mögliche neue therapeutische Ansätze aufzuzeigen. Es wird ein verbessertes Mausmodell für den HSP-Typ 7 genutzt, um zwei Schlüsselfragen zu beantworten: 1) Ob das Gleichgewicht des Coenzyms NAD+/NADH durch eine Defizienz des Spg7 Gens beeinträchtigt ist und ob in diesem Zusammenhang die Degeneration von Axonen durch die Supplementierung des Vorläufer-Moleküls Nicotinamidribosid verhindert werden kann; 2) ob die T-Zell-vermittelte Immunität zum neuroinflammatorischen Prozess beiträgt. Diese präklinischen Experimente sollen die Rolle des NAD-Metabloismus im Krankheitskontext aufklären und therapeutische Ansätze für HSP aufzeigen.