Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine Degeneration bestimmter Motoneuronen gekennzeichnet sind. Die HSP sind charakterisiert durch ein gestörtes spastisch-ataktisches Gangbild. In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen. Im vorliegenden Vorhaben wird die mobile Erfassung HSP-spezifischer Gangparameter mit Hilfe digitaler Technologien weiterentwickelt, um eine objektive Differenzierung zwischen unterschiedlichen Phänotypen zu ermöglichen. Dabei spielt die Erfassung der Sturzgefahr und des Bedarfs an Hilfsmittelversorgung eine wesentliche Rolle. Ferner soll der Pathomechanismus einer durch Mutationen in den Genen SPG11 und SPG15 ausgelösten autosomal-rezessiven komplizierten HSP aufgeklärt werden. Auf der Grundlage von Hinweisen für eine beeinträchtigte lysosomale Funktion in Zellmodellen der SPG11 werden eingehend lysosomale Enzyme in Bioproben von Patienten und in Zellmodellen der SPG11 und SPG15 untersucht. Das therapeutische Potenzial einer Aktivierung lysosomaler Enzymfunktionen wird in diesen Modellen getestet und hierbei auch Substanzen verwendet, die sich bereits in der klinischen Entwicklung bei anderen Erkrankungen befinden.