Es sollen Einblicke in die Regulation der Bildung des Entzündungsmediators Interleukin-1ß (IL1ß) bei autoinflammatorischen Syndromen im Kindesalter gewonnen werden, um neue therapeutische Ansatzpunkte zu definieren. Hierzu sollen 1) die Aktivierung von sogenannten Inflammasomen durch posttranslationale Phosphorylierung und 2) die Regulation der IL1ß-Genaktivierung durch neue transkriptionelle Regulatoren, sogenannte atypische IkB-Proteine, untersucht werden. Durch beide Ansätze könnten bislang unbekannte Mechanismen der erhöhten IL1ß-Produktion bei Kindern mit autoinflammatorischen Syndromen identifiziert werden. Die Produktion des Entzündungsmediators IL1ß wird zum einen durch die Aktivierung des IL-1ß Gens, zum anderen durch eine proteolytische Spaltung des IL1ß-Vorläufermoleküls gesteuert. Bei letzterem spielen hochmolekulare Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasomen, eine entscheidende Rolle. Diese setzen sich u.a. aus der Protease Caspase-1 und dem NLRP3-Protein zusammen. Über welche Mechanismen die Aktivität des Inflammasoms gesteuert wird, ist weitgehend unbekannt. Die Vorarbeiten zeigen, dass die Bildung von Inflammasomen und die folgende proteolytische Spaltung des IL1ß-Vorläufers durch eine Phosphorylierung von NLRP3 aktiviert werden. Im Projekt sollen deshalb die bislang unbekannte NLRP3-Kinase identifiziert und ihre mögliche Fehlregulation in autoinflammatorischen Erkrankungen untersucht werden. In einem weiteren Ansatz wird analysiert, welche Bedeutung zwei neue transkriptionelle Regulatoren, nämlich die Proteine IkBNS (NFKBID) und IkBz (NFKBIZ), für die erhöhte IL1ß-Genexpression spielen. Das Projekt wird damit nicht nur neue Einblicke in die (Dys)regulation der IL1ß-Synthese liefern, sondern auch potenzielle Angriffspunkte für die therapeutische Intervention in autoinflammatorischen Erkrankungen identifizieren.