In diesem Vorhaben wird Teilprojekt 3a bearbeitet: Molekulare Veränderungen in der chromosomalen Region 11p15.5d führen entweder zum Silver-Russell- oder zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom (SRS, BWS). Dabei werden fortlaufend neue Mutationen und Epimutationen bei Patienten identifiziert, so dass das molekulare Spektrum derzeit noch nicht vollständig erfasst ist. Die bisherigen Arbeiten der Projekteilnehmer haben gezeigt, dass bei den beiden Erkrankungen, aber auch den anderen Imprintingerkrankungen, nicht nur spezifische Genorte betroffen sind, sondern auch allgemeine Methylierungsstörungen auftreten können. Die funktionellen Konsequenzen der einzelnen, aber auch der allgemeinen Störungen sind derzeit meist unklar. Die Charakterisierung dieser molekularer Veränderungen und die Identifizierung neuer Befunde bei SRS und BWS ist daher nicht nur die Grundlage für das Verständnis ihrer Pathoätiologie, sie ist auch Voraussetzung für eine effiziente Diagnostik und neue personalisierte Therapieansätze. Im geplanten Projekt sollen daher zum einen die diagnostischen Algorithmen verbessert werden, mit ihrer Hilfe sollen dann weitere Patienten charakterisiert und bisher unbekannte molekulare Defekte und ihre Interaktionen identifiziert werden. Folgende Arbeitsschritte sind geplant: Erfassung von Patienten mit ungewöhnlichen/neuen molekularen Veränderungen, Entwicklung und Validierung eines Multilocus-MS-MLPA-Ansatzes; Entwicklung eines zielgerichteten MS-NGS-Ansatzes; NGS-Verfahren bei Patienten mit 11p15-Imbalancen und ICR1-Hypomethylierung.