In diesem Projekt werden genetisch veränderte Mäuse mit gezielten, aus RASopathie-Patienten bekannten Mutationen eingesetzt um die Auswirkungen veränderter RAS-MAPK Signale auf die Hirnfunktion zu untersuchen. Ziel ist es, diese Mausmutanten als Tiermodelle für kognitive Störungen in RASopathien zu etablieren, die es erlauben werden neue pharmakologische Therapeutika zu testen. In diesem Teilprojekt werden Tiermodelle mit spezifischer aus RASopathien bekannter Mutation in Nervenzellen erzeugt und umfassend molekular, zellulär-physiologisch und verhaltenspharmakologisch charakterisiert. Mit neuronalen Primärkulturen und akuten Schnittpräparaten werden mögliche Veränderungen in neuronaler Differenzierung, Transmission und Plastizität untersucht. So sollen zelluläre Prozesse und molekulare Signalwege, die von der jeweiligen Mutation betroffen sind, identifiziert und Möglichkeiten für eine pharmakologische Intervention auf Synapsen- und Transkriptionsebene eruiert werden. Parallel dazu werden Veränderungen in motorische Fähigkeiten, emotionalem und sozialem Verhalten sowie kognitiven Prozessen analysiert. Durch einen Vergleich verschiedener Mutationen sollen dabei übergeordnete Störungen des Signalwegs und selektive Effekte einzelner Signalwegkomponenten differenziert und bezüglich ihrer Bedeutung für die neuronale Dysfunktion analysiert werden. Diese Mausmutanten werden als Modelle für präklinische Forschung der RASopathien validiert und das therapeutische Potenzial von pharmakologischen Modulatoren des RAS Signalwegs wird auf zellulärer und Systemebene eruiert.