Genetische Erkrankungen mit Multi-Organ-Autoimmunität sind "ultra-selten". Die Inzidenz und Prävalenz sind nicht bekannt, wird aber auf unter 1 in 100.000 geschätzt. Die Erkrankungen sind durch eine Multi-Organ-Entzündung gekennzeichnet, die Knochenmark, Darm, Lunge, Nieren, Haut und Zentralnervensystem betrifft. Unbehandelt führen diese Erkrankungen zum Organverlust und Tode. Diese Patientenkohorte ist sehr aufschlussreich für die Pathophysiologie der häufigeren polygenen Autoimmunkrankheiten sowie für die Entwicklung personalisierter Behandlungsansätze, wovon viele weitere Patienten profitieren. Ziele von GAIN sind ein besseres Verständnis der Pathophysiologie bei Patientinnen und Patienten mit genetisch bedingten Multi-Organ-Autoimmunkrankheiten, Verbesserung der Behandlung und Lebensqualität der Patienten sowie Einbeziehung in die Forschung. Das Vorhaben in Dresden zielt darauf ab, eine neue Typ-I-Interferonopathie zu charakterisieren, die durch heterozygote trunkierende RELA (p65)-Mutationen verursacht wird. Im Zellmodell erfordert die überschießende Typ-I-IFN-Aktivierung durch die p65-Mutante das Vorhandensein des p65-Wildtyps, was eher auf einen dominant-negativen Effekt als auf eine Haploinsuffizienz hindeutet. Dies lässt vermuten, dass die Interferenz des mutierten p65 mit NF-¿B-Signalwegen das zelluläre Gleichgewicht auf eine dauerhafte Typ-I-IFN-Aktivierung ausrichtet. Daher werden die Auswirkungen von RELA-Mutationen auf pro- und antiinflammatorische Signalwege, die sich mit NF-¿B und Typ-I-IFN-Signalwegen überschneiden, auf zellulärer, molekularer und transkriptioneller Ebene sowohl in Patientenzellen als auch in Gen-editierten Zellen untersucht. Gesamtziel des Projekts ist es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln und neue diagnostische und therapeutische Ziele zu identifizieren.