Lungenkrebs ist in Europa für die meisten Krebstoten verantwortlich. Das europaweite Verbundprojekt TumorOUT hat sich deshalb zum Ziel gesetzt, durch einen neuartigen Ansatz das Therapieansprechen von Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zu verbessern, der etwa 85% der Fälle in Europa ausmacht. Dabei arbeiten Wissenschaftler aus Spanien, Frankreich, Israel und Deutschland zusammen um das Prinzip der RNA-basierten Impfung zur Behandlung des bestehenden Tumors anzuwenden. Proteine, die verstärkt im Tumor, nicht aber in gesundem Gewebe vorhanden sind (sogenannte Tumor-Antigene), dienen als Impfantigen und ermöglichen den Immunzellen, den Krebs zu erkennen. Gleichzeitig wird der Tumor selbst durch RNA-Technik so umprogrammiert, dass die Immunzellen dort ihre Wirkung tatsächlich entfalten können, ohne von Gegenmaßnahmen der Krebszellen ausgebremst zu werden. Antigen-kodierende und umprogrammierende RNA-Moleküle werden dabei in Nanopartikel (NP) verpackt, sodass sie im lebenden Organismus in die richtigen Zellen gelangen. Zur erfolgreichen Immunisierung müssen dendritische Zellen (DC) das Antigen produzieren, die Umprogrammierung muss bei Tumorzellen und Tumor-assoziierten Zellen erfolgen. In der Hautklinik in Erlangen werden die Nanopartikel an menschlichen Zellen getestet, die aus dem Blut freiwilliger Spender gewonnen werden. Hierbei wird eine Immunisierung in Zellkultur nachgestellt. Es wird untersucht, ob T-Zellen erzeugt werden, die Krebszellen erkennen und angreifen, und wieweit die Umprogrammierung von Tumor-assoziierten immunsuppressiven Zellen gelingt. In enger Austausch mit den internationalen Partnern werden die Partikel und ihre Fracht entsprechend optimiert. Letztendlich werden gemeinsam die nötigen Schritte unternommen, um die klinische Anwendung zu ermöglichen.

Das Projekt hat zum Ziel die Wirksamkeit der Therapie von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) mittels Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) deutlich zu verbessern und ein breiteres Patientenspektrum von dieser revolutionären Behandlung profitieren zu lassen. Die revolutionäre ICI-Behandlung regt körpereigene Immunzellen zur Zytolyse von Tumorzellen an. Leider wirkt diese nur bei ca. 30% der NSCLC-Patienten. Die Tumorzellen liegen in einer spezifischen Tumormikroumgebung (TMU) vor, in welchen immunsuppressiven Bedingungen vorherrschen. Im Rahmen des Projekts wird die Wirkung von mRNA-basierten Impfstoffen untersucht, welche in Nanopartikel (NP) umhüllt werden und als Ziel haben die Immunabwehr in der Tumormikroumgebung zu modulieren, sowie die Resistenzmechanismen der Tumorzellen in NSCLC zu blockieren. Die im Rahmen des Gesamtprojekts hergestellten, innovativen immuntherapeutischen Werkzeuge werden in vivo in induzierten, autochthonen Maustumormodellen und in vitro in Kokulturmodellen mit Immunzellen und NSCLC-Zellen charakterisiert. Dabei wird geprüft, ob die therapeutischen Werkzeuge den Tumor gezielt erreichen können und welche lokale und globale Wirkung auf die komplexe metabolische Interaktion in der TMU erzielt werden konnte. Das Teilprojekt am Standort Bielefeld hat zum Ziel, metabolische Zustände in der TMU aufzuschlüsseln und die Remodellierung des Zellstoffwechsels bei einer Nanoimmuntherapie darzustellen. Mittels bildgebender Massenspektrometrie ist es möglich, das Spektrum der Stoffwechselintermediate, der Metabolite der Tumorzellen, der Immunzellen und der übrigen Umgebung in einer einzelnen Messung zu visualisieren. Somit können die Heterogenität der Zellen, die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, die Lokalisierung immunsupprimierender Metabolite und die individuellen Zellantworten auf den verabreichten Wirkstoff im räumlichen Kontext untersucht werden.