Hirnmetastasen sind durch eine besonders immunsuppressive Mikroumgebung gekennzeichnet, die das therapeutische Ansprechen auf adaptive Immun-Checkpoint-Blocker (ICB) erschwert. Die Hauptziele des Verbundprojekts RISEBrain sind die Aufklärung der Mechanismen, die die Immunsuppression in Hirnmetastasen verursachen, und die Entdeckung neuer Mittel zur Umkehrung dieser Unterdrückung, um die funktionelle Aktivität von Immunzellen gegen Hirnmetastasen zu erhöhen und ICB zur Auslösung einer dauerhaften Anti-Tumor-Immunität zu aktivieren. Dies würde einen erheblichen klinischen Nutzen für die Patienten mit sich bringen, die derzeit mit einer 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate von unter 10 % ein schlechtes Ergebnis erzielen. Dieses Projekt wird sich mit der Rolle einer Rezeptor-Tyrosinkinase befassen, die vor kurzem als ein wichtiger angeborener Immun-Checkpoint in myeloischen Zellen identifiziert wurde und deren Ansteuerung das Wachstum von Hirnmetastasen behindert. Es soll das zelluläre und molekulare Netzwerk erforscht werden, das von diesem Rezeptor in Hirnmetastasen angetrieben wird. Es soll außerdem untersucht werden, ob seine Blockade die Empfänglichkeit für ICB wirksam hervorrufen oder die Resistenz gegen ICB umkehren kann. Dieses Arbeitsprogramm könnte sowohl zu einem verbesserten klinischen Ansprechen auf bestehende Immuntherapien als auch zur Entdeckung neuer Angriffspunkte führen, die das therapeutische Arsenal für Krebspatienten mit Hirnmetastasen erweitern könnte.

Derzeitige Behandlungsstrategien gegen Hirnmetastasen von Tumorpatienten, wie die Immune Checkpoint Inhibitor-Therapie, zeigen nur ein sehr begrenztes klinisches Ansprechen. Eine wesentliche Ursache für die im Vergleich zu Metastasen außerhalb des Schädels ausgeprägte Therapieresistenz insbesondere gegenüber einer Immuntherapie beruht darauf, dass Hirnmetastasen durch ein besonders immunsuppressives Tumormikromilieu gekennzeichnet sind. Daher bestehen die wesentlichen Ziele des RISEBrain-Konsortiums darin, die immunsuppressiven Mechanismen in Hirnmetastasen aufzuklären, um die funktionelle Aktivität der Immunzellen gegen den Tumor durch eine gezielte Intervention zu verstärken und somit das klinische Ansprechen der Patientinnen und Patienten gegenüber einer Immuntherapie signifikant zu verbessern. Im Rahmen dieses Teilprojektes erfolgt eine detaillierte Charakterisierung des immunsuppressiven Tumormikromilieus in Hirnmetastasen mit Hilfe moderner Multiplex-Imaging Verfahren. Dazu werden mittels bereits vorhanderer sowie neu etablierter Multiparameter-Panels Frequenz, räumliche Verteilung, Phänotyp und funktionelle Eigenschaften verschiedener Immunzell-Populationen in Hirnmetastasen von Patienten aus retrospektiven und prospektiven Kohorten analysiert. Die gewonnenen Daten werden mit klinischen Parametern, wie Überleben und Therapieansprechen der Patienten, assoziiert. Weiterhin wird das Tumormikromilieu in Hirnmetastasen von Mäusen untersucht, bei denen durch gezielte pharmakologische Intervention eine Verstärkung der Immunabwehr gegen den Tumor erzielt werden soll. Insgesamt kann die detaillierte Analyse des Tumormikromilieus in Hirnmetastasen einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der zugrundeliegenden immunsuppressiven Mechanismen leisten. Dies kann sowohl zu einem verbesserten klinischen Ansprechen gegenüber bereits vorhandenen Immuntherapien als auch zur Konzeption neuer immuntherapeutischer Strategien für Tumorpatienten mit Hirnmetastasen führen.