Genetische Prionerkrankungen sind tödlich verlaufende neurodegenerative Krankheiten, für die keine Heilmittel existieren. Krankheitsassoziierte Mutationen im Prion Protein PrP führen zu einer Fehlfaltung und Ablagerung des Proteins im zentralen Nervensystem. Ziel dieses Projekts ist es, die Aggregation des zellulären PrP durch eine Stabilisierung seiner natürlichen Faltung zu verhindern. Computergestützte Analysen identifizierten bereits Liganden mit PrP-aggregationshemmender Wirkung. Die identifizierten Liganden sollen pharmakokinetisch optimiert und weitere Liganden identifiziert werden. Biochemisch und biophysikalisch charakterisierte Liganden werden auf ihre PrP-aggregationshemmende Wirkung in Zellkulturmodellen und organotypischen Hirnschnittkulturen hin überprüft. Die in vivo-Wirksamkeit ausgesuchter Liganden wird in Tiermodellen für genetische Prionerkrankungen verifiziert. Der multidisziplinäre Ansatz soll so ermöglichen, neue Therapieansätze für genetische Prionerkrankungen zu entwickeln. In diesem Teilprojekt sollen Liganden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organischen Hirnschnitten von Mäusen getestet werden. Es werden Derivatisierungsstudien der bereits identifizierten Liganden durchgeführt, die Affinität synthetisierter Liganden für PrP überprüft und neue Liganden identifiziert (Arbeitspaket 1: Wirkstoffidentifizierung). Identifizierte Liganden werden biochemisch und biophysikalisch weiter charakterisiert und ihre Wirksamkeit validiert. Die Toxizität und Aktivität der identifizierten Substanzen wird in Prionzellkulturmodellen untersucht. Die Liganden werden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organotypischen Hirnschnitten von Mäusen getestet, die mutiertes PrPC exprimieren (Arbeitspaket 2: Hitvalidierung). Identifizierte Substanzen werden in Mausmodellen auf ihre Wirksamkeit untersucht (Arbeitspaket 3: Therapeutische Effizienz).