Gegenwärtig sind pharmakologischen Ansätze zur Prävention oder Behandlung von zerebralen kavernösen Malformationen (CCM) noch nicht verfügbar. Ein pharmakologischer Ansatz zur Behandlung dieser Gruppe von Erkrankungen wäre jedoch sehr wünschenswert, insbesondere für Patienten mit Läsionen im Bereich des Hirnstammes oder des Rückenmarkes, da solche Läsionen für die Neurochirurgie nicht zugänglich sind, was zu schweren Leiden oder sogar zum Tode des Patienten führen kann. Ziel dieses Konsortiums ist daher die Suche nach Wirkstoffen, welche die Ausbildung von zerebralen kavernösen Malformationen unterdrücken. Das transnationale Konsortium besteht aus Kollaborationsgruppen mit komplementären Tiermodellen. Die kanadischen Partner werden die größte Anzahl an Wirkstoffen im Tiermodell C. elegans umsetzen können. Die deutschen Partner werden den Zebrafischembryo einsetzen, um Wirkstoffe zu finden, welche kardiovaskuläre Defekte unterdrücken. Die französischen Kollaborationspartner werden schließlich die aussichtsreichsten Wirkstoffe in präklinischen Studien im Tiermodell Maus austesten. In diesem Tiermodell sollen auch mögliche Therapieansätze für die Anwendung von Wirkstoffen im Patienten ausgetestet werden. Dieser Screen wird vielleicht als ein erster proof-of-principle zeigen können, dass pharmakologische Ansätze zur Behandlung von CCM Erkrankungen möglich sind.

Die Funktion unseres Gehirns wird durch eine engmaschige Versorgung mit Blutgefäßen sichergestellt die bei einigen Seltenen Krankheiten gestört ist. In Tiermodellen sollen Wirkstoffe und Mechanismen zur Krankheitsbekämpfung identifiziert werden. Es werden Mutante Stämme von Zebrafischen eingesetzt, die Mutationen in Genen aufweisen, die beim Menschen zu Gefäßmissbildungen und daraus resultierenden Krankheiten führen. Durch ein Grünfluoreszenz Protein kann die Entwicklung des Herzes mit dem Mikroskop verfolgt werden. Die Arbeitshypothese besteht in der Annahme, dass Wirkstoffe identifiziert werden können, die die Störungen der Gefäßmissbildungen aufheben können. Für einen Typ von Faktoren wurde bereits ein zugelassener Arzneimittelwirkstoff identifiziert. Eine einmalige Gabe des Wirkstoffes könnte die Blockade aufheben und zu Stammzellen führen, die anschließend permanent die fehlenden gesunden Zelltypen produzieren können. Diese Hypothese soll im Verlauf des Vorhabens geprüft werden. Für das Vorhaben werden Zebrafische verpaart und die Fischeier auf Mikrotiterplatten verteilt. Diese dienen dann für Wirkstoffsuchen mit automatisierten Mikroskopen (ArrayScan, Thermofisher) zur Charakterisierung der Herzentwicklung. Gesucht wird nach Wirkstoffen, die in den Mutanten eine normale Herzentwicklung bewirken. In Vorarbeiten konnten so Wirkstoffe identifiziert werden, die für ccm2 Mutanten eine normale Entwicklung bewirkten. In diesem Projekt sollen jetzt neben der Herzentwicklung auch kürzlich identifizierte Gefäßläsionen erfasst und quantifiziert werden.